Роль антикоагулянтов в лечении и профилактике рецидивов венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов со злокачественными новообразованиями: мета-анализ рандомизированных исследований с апиксабаном

Актуальность    Венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО) являются основной неонкологической причиной смертности пациентов со злокачественными новообразованиями (ЗНО). Это определяет высокую значимость применения эффективной антитромботической терапии для лечения и вторичной профилактики ВТЭО в данной популяции. В течение последних лет «золотым стандартом» в лечении канцер-ассоциированных венозных тромбозов (КАВТ) были низкомолекулярные гепарины (НМГ). В последнюю декаду класс прямых пероральных антикоагулянтов (ПОАК) стал широко использоваться для лечения и профилактики рецидивов ВТЭО у неонкологических больных, а также для первичной профилактики ВТЭО после ортопедических операций. С учетом перорального способа применения, предсказуемого и удобного фармакокинетического профиля, отсутствия контроля коагуляции представляется обоснованным вопрос о возможности их использования в лечении и вторичной профилактике ВТЭО у онкологических пациентов. Мета-анализ 4 рандомизированных клинических исследований (РКИ) показал бóльшую эффективность ПОАК в сравнении с НМГ, но при этом опасность увеличения риска кровотечений при КАВТ. В двух из 4‑х исследований с применением апиксабана (более 40 % удельного веса в мета-анализе) не было отмечено увеличения кровотечений.
Цель    Целью данной работы являлось проведение систематического поиска сравнительных клинических исследований с препаратом апиксабан и выполнение мета-анализа для поиска ответа на вопрос о клинической эффективности и безопасности апиксабана в лечении и вторичной профилактике повторных ВТЭО у пациентов с КАВТ.
Материал и методы    Систематический поиск выполнен в трех реферативных базах данных Medline (PubMed), Cochra­ne library (база CENTRAL) и eLibrary. Целью поиска являлись публикации с результатами РКИ апиксабана в лечении и вторичной профилактике ВТЭО у пациентов с ЗНО. Всего было обнаружено 678 названий, из которых было отобрано 15 статей для подробного изучения, и в финальный анализ включено 4 РКИ. Мета-анализ выполнен по критериям рекомендаций PRISMA. В качестве меры эффекта использовался относительный риск (ОР). Непосредственно мета-анализ проводился по методу Mantel-Haenszel с использованием программного обеспечения R. Оценка статистической гетерогенности проводилась по критерию Кокрана (I2), значимой гетерогенность принималась в случае I2 ≥50 %, что являлось основанием для проведения мета-анализа по модели случайных эффектов. Первичным показателем клинической эффективности в данном мета-анализе являлись новые ВТЭО (проксимальный тромбоз глубоких вен симптомный или выявленный и / или тромбоэмболия легочной артерии симптомная, выявленная или смертельная плюс симптомные тромбозы верхних конечностей, а также тромбозы чревных вен и вен головного мозга, если они входили в точку эффективности в первичных исследованиях). Первичным показателем безопасности – большие кровотечения в соответствии с критериями ISTH. Прочие оцениваемые показатели включали в себя большие и клинически значимые небольшие кровотечения, а также общую смертность.
Результаты    В ходе систематического поиска были отобраны 4 РКИ. Результаты мета-анализа исследований в лечении и вторичной профилактике ВТЭО у пациентов с ЗНО показали, что апиксабан эффективнее активного контроля (88 % НМГ) в профилактике рецидивов ВТЭО – ОР составил 0,59, 95 % доверительный интервал: 0,40–0,86 при отсутствии статистически значимых различий с контролем в отношении риска больших кровотечений (статистически незначимое снижение на 21 %), суммы больших и клинически значимых небольших кровотечений и общей смертности.
Заключение    Таким образом, по результатам проведенного мета-анализа ПОАК апиксабан может быть лекарственным средством выбора для лечения и профилактики рецидивов ВТЭО у пациентов с ЗНО.

1. Khorana AA, Francis CW, Culakova E, Kuderer NM, Lyman GH. Thromboembolism is a leading cause of death in cancer patients receiving outpatient chemotherapy. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2007;5(3):632–4. DOI: 10.1111/j.1538-7836.2007.02374.x

2. Trousseau A. Phlegmasia alba dolens. Clinique medicale de 1’HotelDieu de Paris. (P. 654-712). -Paris: Ballière;1865. - 878 p.

3. Sack GH, Levin J, Bell WR. Trousseau’s syndrome and other manifestations of chronic disseminated coagulopathy in patients with neoplasms: clinical, pathophysiologic, and therapeutic features. Medicine. 1977;56(1):1–37. PMID: 834136

4. Varki A. Trousseau’s syndrome: multiple definitions and multiple mechanisms. Blood. 2007;110(6):1723–9. DOI: 10.1182/blood-2006-10-053736

5. Dicke C, Langer F. Pathophysiology of Trousseau’s syndrome. Hämostaseologie. 2015;35(01):52–9. DOI: 10.5482/HAMO-14-08-0037

6. Nasser NJ, Fox J, Agbarya A. Potential Mechanisms of Cancer-Related Hypercoagulability. Cancers. 2020;12(3):566. DOI: 10.3390/cancers12030566

7. Mayfosh AJ, Baschuk N, Hulett MD. Leukocyte Heparanase: A Double-Edged Sword in Tumor Progression. Frontiers in Oncology. 2019;9:331. DOI: 10.3389/fonc.2019.00331

8. Langer F, Bokemeyer C. Crosstalk between cancer and haemostasis: Implications for cancer biology and cancer-associated thrombosis with focus on tissue factor. Hämostaseologie. 2012;32(02):95–104. DOI: 10.5482/ha-1160

9. Fedotkina Yu.A., Panchenko E.P. Prophylaxis of venous thromboembolic complications in patients with active oncological disease, receiving medical anti-cancer chemotherapy in outpatient conditions. Role of apixaban. Atherothrombosis. 2019;2:46–54. [Russian: Федоткина Ю.А., Панченко Е.П. Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов с активным онкологическим заболеванием, получающих медикаментозную противораковую химиотерапию в амбулаторных условиях. Роль апиксабана. Атеротромбоз. 2019;2:46–54]. DOI: 10.21518/2307-1109-2019-2-46-54

10. Panchenko E.P. Apixaban role in the treatment of venous thromboembolic complications in patients with active cancer. Atherothrombosis. 2020;1:47–54. [Russian: Панченко Е.П. Роль апиксабана в лечении венозных тромбоэмболических осложнений у больных с активным раком. Атеротромбоз. 2020;1:47-54]. DOI: 10.21518/2307-1109-2020-1-47-54

11. Heit JA, Silverstein MD, Mohr DN, Petterson TM, O’Fallon WM, Melton LJ. Risk Factors for Deep Vein Thrombosis and Pulmonary Embolism: A Population-Based Case-Control Study. Archives of Internal Medicine. 2000;160(6):809–15. DOI: 10.1001/archinte.160.6.809

12. Blom JW. Malignancies, Prothrombotic Mutations, and the Risk of Venous Thrombosis. JAMA. 2005;293(6):715–22. DOI: 10.1001/jama.293.6.715

13. Khorana AA, Dalal M, Lin J, Connolly GC. Incidence and predictors of venous thromboembolism (VTE) among ambulatory high-risk cancer patients undergoing chemotherapy in the United States. Cancer. 2013;119(3):648–55. DOI: 10.1002/cncr.27772

14. Levitan N, Dowlati A, Remick SC, Tahsildar HI, Sivinski LD, Beyth R et al. Rates of Initial and Recurrent Thromboembolic Disease Among Patients with Malignancy Versus Those without Malignancy: Risk Analysis Using Medicare Claims Data: Medicine. 1999;78(5):285–91. DOI: 10.1097/00005792-199909000-00001

15. Prandoni P. Recurrent venous thromboembolism and bleeding complications during anticoagulant treatment in patients with cancer and venous thrombosis. Blood. 2002;100(10):3484–8. DOI: 10.1182/blood-2002-01-0108

16. Monreal M, Falga C, Valdes M, Suarez C, Gabriel F, Tolosa C et al. Fatal pulmonary embolism and fatal bleeding in cancer patients with venous thromboembolism: findings from the RIETE registry. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2006;4(9):1950–6. DOI: 10.1111/j.1538-7836.2006.02082.x

17. Eikelboom JW, Connolly SJ, Bosch J, Shestakovska O, Aboyans V, Alings M et al. Bleeding and New Cancer Diagnosis in Patients With Atherosclerosis. Circulation. 2019;140(18):1451–9. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.119.041949

18. Chazova I.E., Tyulyandin S.A., Vitsenya M.V., Poltavskaya M.G., Gilyarov M.Yu., Martynyuk T.V. et al. Clinical Manual for Diagnosis, Prevention and Treatment of Cardiovascular Complications of Cancer Therapy. Parts II–V. Systemic Hypertension. 2017;14(4):6–19. [Russian: Чазова И.Е., Тюляндин С.А., Виценя М.В., Полтавская М.Г., Гиляров М.Ю., Мартынюк Т.В. и др. Руководство по диагностике, профилактике и лечению сердечно-сосудистых осложнений противоопухолевой терапии. Части II–V. Системные гипертензии. 2017;14(4):6–19]. DOI: 10.26442/2075-082X_14.4.6-19

19. Somonova O.V., Antukh E.A., Vardanyan A.V., Gromova E.G., Dolgushin B.I., Elizarova A.L. et al. Practical recommendations for the prevention and treatment of thromboembolic complications in cancer patients. Malignant tumours. 2021;11(3s2-2):145–55. [Russian: Сомонова О.В., Антух Э.А., Варданян А.В., Громова Е.Г., Долгушин Б.И., Елизарова А.Л. и др. Практические рекомендации по профилактике и лечению тромбоэмболических осложнений у онкологических больных. Злокачественные опухоли. 2021;11(3s2-2):145-55]. DOI: 10.18027/2224-5057-2020-10-3s2-47

20. Kuderer NM, Khorana AA, Lyman GH, Francis CW. A meta-analysis and systematic review of the efficacy and safety of anticoagulants as cancer treatment: Impact on survival and bleeding complications. Cancer. 2007;110(5):1149–61. DOI: 10.1002/cncr.22892

21. Akl EA, Kahale LA, Hakoum MB, Matar CF, Sperati F, Barba M et al. Parenteral anticoagulation in ambulatory patients with cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2017;2017(9):CD006652. DOI: 10.1002/14651858.CD006652.pub5

22. Lee AYY, Levine MN, Baker RI, Bowden C, Kakkar AK, Prins M et al. Low-Molecular-Weight Heparin versus a Coumarin for the Prevention of Recurrent Venous Thromboembolism in Patients with Cancer. New England Journal of Medicine. 2003;349(2):146–53. DOI: 10.1056/NEJMoa025313

23. Raskob GE, van Es N, Verhamme P, Carrier M, Di Nisio M, Garcia D et al. Edoxaban for the Treatment of Cancer-Associated Venous Thromboembolism. New England Journal of Medicine. 2018;378(7):615–24. DOI: 10.1056/NEJMoa1711948

24. Young AM, Marshall A, Thirlwall J, Chapman O, Lokare A, Hill C et al. Comparison of an Oral Factor Xa Inhibitor With Low Molecular Weight Heparin in Patients With Cancer With Venous Thromboembolism: Results of a Randomized Trial (SELECT-D). Journal of Clinical Oncology. 2018;36(20):2017–23. DOI: 10.1200/JCO.2018.78.8034

25. McBane RD, Wysokinski WE, Le‐Rademacher JG, Zemla T, Ashrani A, Tafur A et al. Apixaban and dalteparin in active malignancy‐associated venous thromboembolism: The ADAM VTE trial. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2020;18(2):411–21. DOI: 10.1111/jth.14662

26. Agnelli G, Becattini C, Meyer G, Muñoz A, Huisman MV, Connors JM et al. Apixaban for the Treatment of Venous Thromboembolism Associated with Cancer. New England Journal of Medicine. 2020;382(17):1599–607. DOI: 10.1056/NEJMoa1915103

27. Sabatino J, De Rosa S, Polimeni A, Sorrentino S, Indolfi C. Direct Oral Anticoagulants in Patients With Active Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. JACC: CardioOncology. 2020;2(3):428–40. DOI: 10.1016/j.jaccao.2020.06.001

28. Alsubaie NS, Al Rammah SM, Alshouimi RA, Alzahrani MY, Al Yami MS, Almutairi AR et al. The use of direct oral anticoagulants for thromboprophylaxis or treatment of cancer-associated venous thromboembolism: a meta-analysis and review of the guidelines. Thrombosis Journal. 2021;19(1):76. DOI: 10.1186/s12959-021-00326-2

29. Vedovati MC, Giustozzi M, Bonitta G, Agnelli G, Becattini C. Efficacy and safety of anticoagulant agents in patients with venous thromboembolism and cancer: A network meta-analysis. Thrombosis Research. 2018;170:175–80. DOI: 10.1016/j.thromres.2018.08.023

30. Bosch FTM, Mulder FI, Huisman MV, Zwicker JI, Di Nisio M, Carrier M et al. Risk factors for gastrointestinal bleeding in patients with gastrointestinal cancer using edoxaban. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2021;19(12):3008–17. DOI: 10.1111/jth.15516

31. Takase T, Ikesue H, Nakagawa H, Kinoshita M, Muroi N, Kitai T et al. Risk Factors for Major Bleeding and Clinically Relevant Non-major Bleeding in Japanese Patients Treated with Edoxaban. Biological and Pharmaceutical Bulletin. 2020;43(3):458–62. DOI: 10.1248/bpb.b19-00799

32. Agnelli G, Buller HR, Cohen A, Curto M, Gallus AS, Johnson M et al. Oral Apixaban for the Treatment of Acute Venous Thromboembolism. New England Journal of Medicine. 2013;369(9):799–808. DOI: 10.1056/NEJMoa1302507

33. Agnelli G, Buller HR, Cohen A, Curto M, Gallus AS, Johnson M et al. Apixaban for Extended Treatment of Venous Thromboembolism. New England Journal of Medicine. 2013;368(8):699–708. DOI: 10.1056/NEJMoa1207541

34. Lassen MR, Raskob GE, Gallus A, Pineo G, Chen D, Hornick P. Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after knee replacement (ADVANCE-2): a randomised double-blind trial. The Lancet. 2010;375(9717):807–15. DOI: 10.1016/S0140-6736(09)62125-5

35. Lassen MR, Gallus A, Raskob GE, Pineo G, Chen D, Ramirez LM. Apixaban versus Enoxaparin for Thromboprophylaxis after Hip Replacement. New England Journal of Medicine. 2010;363(26):2487– 98. DOI: 10.1056/NEJMoa1006885

36. Cohen AT, Keshishian A, Lee T, Rosenblatt L, Hlavacek P, Sah J et al. Effectiveness and safety of apixaban, LMWH, and warfarin among high-risk subgroups of VTE patients with active cancer. Current Medical Research and Opinion. 2021;1–16. [Epub ahead of print]. DOI: 10.1080/03007995.2021.1932448

37. Page MJ, Moher D, Bossuyt PM, Boutron I, Hoffmann TC, Mulrow CD et al. PRISMA 2020 explanation and elaboration: updated guidance and exemplars for reporting systematic reviews. BMJ. 2021;372:n160. DOI: 10.1136/bmj.n160

38. Deeks JJ, Higgins JPT, Altman DG. Chapter 10: Analysing data and undertaking meta-analyses. In: Higgins JPT, Thomas J, Chandler J, Cumpston M, Li T, Page MJ, Welch VA (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions version 6.2 (updated February 2021). Cochrane, 2021. [Internet] Available at: https:// training.cochrane.org/handbook/archive/v6.2/chapter-10

39. Anderson L, Sharp GA, Norton RJ, Dalal H, Dean SG, Jolly K et al. Home-based versus centre-based cardiac rehabilitation. The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2017;6(6):CD007130. DOI: 10.1002/14651858.CD007130.pub4

40. Bartels EM, Juhl CB, Christensen R, Hagen KB, Danneskiold-Samsøe B, Dagfinrud H et al. Aquatic exercise for the treatment of knee and hip osteoarthritis. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2016;3:CD005523. DOI: 10.1002/14651858.CD005523.pub3

41. Sterne JAC, Savović J, Page MJ, Elbers RG, Blencowe NS, Boutron I et al. RoB 2: a revised tool for assessing risk of bias in randomised trials. BMJ. 2019;366:l4898. DOI: 10.1136/bmj.l4898

42. Agnelli G, Buller HR, Cohen A, Gallus AS, Lee TC, Pak R et al. Oral apixaban for the treatment of venous thromboembolism in cancer patients: results from the AMPLIFY trial. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2015;13(12):2187–91. DOI: 10.1111/jth.13153

43. Mokadem ME, Hassan A, Algaby AZ. Efficacy and safety of apixaban in patients with active malignancy and acute deep venous thrombosis. Vascular. 2021;29(5):745–50. DOI: 10.1177/1708538120971148

44. Levine MN, Gu C, Liebman HA, Escalante CP, Solymoss S, Deitchman D et al. A randomized phase II trial of apixaban for the prevention of thromboembolism in patients- with metastatic cancer: Trial of apixaban to prevent thrombosis in cancer. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2012;10(5):807–14. DOI: 10.1111/j.1538-7836.2012.04693.x