Микробиота кишечника и системное воспаление у пациентов с хронической сердечной недостаточностью

Цель Изучение взаимосвязи выраженности хронического системного воспаления (ХСВ) с тяжестью состояния и показателями микробиоценоза кишечника больных хронической сердечной недостаточностью (ХСН).
Материал и методы Обследованы 47 стационарных пациентов с симптомной ХСН. Определялись показатели клинического состояния, уровни N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP), С-реактивного белка (СРБ), интерлейкинов (ИЛ) 6 и 10 в сыворотке крови, а также состав кишечного микробиоценоза методом масс-спектрометрии микробных маркеров в цельной крови. Показатели микробиоценоза основной группы сопоставляли с данными 38 амбулаторных пациентов с артериальной гипертензией, ишемической болезнью сердца без ХСН.
Результаты Выявлены прямые средней силы связи концентрации СРБ и ИЛ-6 с тяжестью клинического состояния больных ХСН (NT-proBNP, стадией ХСН и выраженностью отеков). У большинства пациентов с ХСН в сравнении с контрольной группой установлена более низкая численность бифидо-, лакто-, пропиони-, эубактерий, Clostridium (С.) ramosum и более высокая – аспергилл. Максимальные показатели эндотоксинемии, грам (-) бактерий, кокков, актиномицетов и микроскопических грибов среди больных ХСН зафиксированы в группе с уровнем NT-proBNP в диапазоне от 400 до 2000 пг / мл. Обнаружены прямые взаимосвязи количества C. hystolyticum, Pseudonocardia spp., Aspergillus spp. c ИЛ-6 и ИЛ-10, а также однонаправленные обратные связи указанных цитокинов с Propionibacterium acnes и jensenii, Streptomyces spp., Nocardia asteroides. Кроме того, уровень ИЛ-10 отрицательно коррелировал с показателями Staphylococcus aureus, C. difficile, C. ramosum, Eggerthella lenta, Corynebacterium spp. и положительно – с C. propionicum, Moraxella spp. и Flavobacterium spp. Концентрация ИЛ-6 имела прямую взаимосвязь с численностью Eubacterium spp., обратную – с Ruminicoccus spp. и Streptomyces farmamarensis. Количество последних отрицательно коррелировало с уровнем СРБ.
Заключение Полученные результаты свидетельствуют о значении микробно-тканевого комплекса кишечника в патогенезе ХСВ при ХСН и позволяют рассматривать его в качестве перспективной мишени терапевтического воздействия.

1. Cihakova D. Interleukin-10 stiffens the heart. Journal of Experimental Medicine. 2018;215(2):379–81. DOI: 10.1084/jem.20180049

2. Ptaszynska-Kopczynska K, Szpakowicz A, Marcinkiewicz-Siemion M, Lisowska A, Waszkiewicz E, Witkowski M et al. Interleukin-6 signaling in patients with chronic heart failure treated with cardiac resynchronization therapy. Archives of Medical Science. 2017;13(5):1069–77. DOI: 10.5114/aoms.2016.58635

3. Lovett DH, Mahimkar R, Raffai RL, Cape L, Zhu B-Q, Jin Z-Q et al. N-Terminal Truncated Intracellular Matrix Metalloproteinase-2 Induces Cardiomyocyte Hypertrophy, Inflammation and Systolic Heart Failure. PLoS ONE. 2013;8(7):e68154. DOI: 10.1371/journal.pone.0068154

4. Егорова Е.Н., Мазур В.В., Калинкин М.Н., Мазур Е.С. Роль эндотоксина и системного воспаления в патогенезе хронической сердечной недостаточности. Российский кардиологический журнал. 2012;17(3):25-7]

5. Li X, Sun Y, Zhang X, Wang J. Reductions in gut microbiota‑derived metabolite trimethylamine N‑oxide in the circulation may ameliorate myocardial infarction‑induced heart failure in rats, possibly by inhibiting interleukin‑8 secretion. Molecular Medicine Reports. 2019;20(1):779–86. DOI: 10.3892/mmr.2019.10297

6. Ebner N, Földes G, Schomburg L, Renko K, Springer J, Jankowska EA et al. Lipopolysaccharide responsiveness is an independent predictor of death in patients with chronic heart failure. Journal of Molecular and Cellular Cardiology. 2015;87:48–53. DOI: 10.1016/j.yjmcc.2015.07.029

7. Арутюнов Г.П., Кафарская Л.И., Былова Н.А., Чернявская Т.К., Покровский Ю.А., Корсунская М.И. и др. Качественные и количественные показатели микрофлоры толстого кишечника при различных функциональных классах хронической сердечной недостаточности. Журнал Сердечная Недостаточность. 2005;4(5):176-80]

8. Pasini E, Aquilani R, Testa C, Baiardi P, Angioletti S, Boschi F et al. Pathogenic Gut Flora in Patients With Chronic Heart Failure. JACC: Heart Failure. 2016;4(3):220–7. DOI: 10.1016/j.jchf.2015.10.009

9. Zhou X, Li J, Guo J, Geng B, Ji W, Zhao Q et al. Gut-dependent microbial translocation induces inflammation and cardiovascular events after ST-elevation myocardial infarction. Microbiome. 2018;6(1):66. DOI: 10.1186/s40168-018-0441-4

10. Sandek A, Bauditz J, Swidsinski A, Buhner S, Weber-Eibel J, von Haehling S et al. Altered Intestinal Function in Patients With Chronic Heart Failure. Journal of the American College of Cardiology. 2007;50(16):1561–9. DOI: 10.1016/j.jacc.2007.07.016

11. Kamo T, Akazawa H, Suda W, Saga-Kamo A, Shimizu Y, Yagi H et al. Dysbiosis and compositional alterations with aging in the gut microbiota of patients with heart failure. PLOS ONE. 2017;12(3):e0174099. DOI: 10.1371/journal.pone.0174099

12. Осипов Г.А., Бойко Н.Б., Новикова В.П., Гриневич В.Б., Федосова Н.Ф., Цех О.М. и др. Методика масс-спектрометрии микробных маркеров как способ оценки пристеночной кишечной микробиоты при заболеваниях органов пищеварения. - СПб.: Левша, 2013. – 96с]

13. Gheorghiade M, Follath F, Ponikowski P, Barsuk JH, Blair JEA, Cleland JG et al. Assessing and grading congestion in acute heart failure: a scientific statement from the Acute Heart Failure Committee of the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology and endorsed by the European Society of Intensive Care Medicine. European Journal of Heart Failure. 2010;12(5):423–33. DOI: 10.1093/eurjhf/hfq045

14. Курбанов Р.Д., Курбанов Н.А., Абдуллаев Т.А., Цой И.А., Ахматов Я.Р. Морфофункциональные параметры сердца и особенности иммунологических сдвигов у больных хронической сердечной недостаточностью, обусловленной дилатационной кардиомиопатией. Журнал Сердечная Недостаточность. 2014;15(2):76–82]

15. Хамитова К.А., Чепурная А.Н., Никуличева В.И., Сафуанова Г.Ш. Содержание цитокиновых маркеров воспаления у больных при хронической сердечной недостаточности, обусловленной некоторыми кардиомиопатиями. Acta biomedica scientifica. 2017;2(3):48–54]

16. Wang J-H, Zhao L, Pan X, Chen N-N, Chen J, Gong Q-L et al. Hypoxia- stimulated cardiac fibroblast production of IL-6 promotes myocardial fibrosis via the TGF-β1 signaling pathway. Laboratory Investigation. 2016;96(8):839–52. DOI: 10.1038/labinvest.2016.65

17. Подопригора Г.И., Кафарская Л.И., Байнов Н.А., Шкопоров А.Н. Бактериальная транслокация из кишечника: микробиологические, иммунологические и патофизиологические аспекты. Вестник Российской Академии Медицинских Наук. 2015;70(6):640-50]. DOI: 10.15690/vramn564

18. Cui X, Ye L, Li J, Jin L, Wang W, Li S et al. Metagenomic and metabolomic analyses unveil dysbiosis of gut microbiota in chronic heart failure patients. Scientific Reports. 2018;8(1):635. DOI: 10.1038/s41598-017-18756-2

19. Кубышкина Н.А., Гайворонская В.В., Апчел В.Я. Эндотоксин- индуцированные изменения функциональной активности лимфатических сосудов. Вестник Российской Военно-медицинской Академии. 2014;3(47):155-9]

20. Лобов Г.И., Панькова М.Н. Предсердный натрийуретический пептид ингибирует спонтанную сократительную деятельность лимфатических узлов. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2016;161(2):177–80]

21. Betge S, Stingl M, Pfister W, Figulla H-R, Jung C. Investigation of Bacterial Translocation in Chronic Ischemic Heart Failure in the Rat. Clinical Laboratory. 2015;61(1–2):93–100. DOI: 10.7754/Clin.Lab.2014.140719

22. Pinilla-Vera M, Xiong Z, Zhao Y, Zhao J, Donahoe MP, Barge S et al. Full Spectrum of LPS Activation in Alveolar Macrophages of Healthy Volunteers by Whole Transcriptomic Profiling. PLOS ONE. 2016;11(7):e0159329. DOI: 10.1371/journal.pone.0159329

23. Conaway EA, de Oliveira DC, McInnis CM, Snapper SB, Horwitz BH. Inhibition of Inflammatory Gene Transcription by IL-10 Is Associated with Rapid Suppression of Lipopolysaccharide-Induced Enhancer Activation. The Journal of Immunology. 2017;198(7):2906–15. DOI: 10.4049/jimmunol.1601781

24. Wang F, Liu J, Weng T, Shen K, Chen Z, Yu Y et al. The Inflammation Induced by Lipopolysaccharide can be Mitigated by Short-chain Fatty Acid, Butyrate, through Upregulation of IL-10 in Septic Shock. Scandinavian Journal of Immunology. 2017;85(4):258–63. DOI: 10.1111/sji.12515

25. Larsen JM, Musavian HS, Butt TM, Ingvorsen C, Thysen AH, Brix S. Chronic obstructive pulmonary disease and asthma-associated Proteobacteria, but not commensal Prevotella spp., promote Toll-like receptor 2-independent lung inflammation and pathology. Immunology. 2015;144(2):333–42. DOI: 10.1111/imm.12376

26. Былова Н.А., Кафарская Л.И., Черная З.А. Роль Сl. dificile в развитии системного воспаления у часто госпитализирующихся пациентов с ХСН. Журнал Сердечная Недостаточность. 2011;12(1):31–5]

27. Tuovinen E, Keto J, Nikkilä J, Mättö J, Lähteenmäki K. Cytokine response of human mononuclear cells induced by intestinal Clostridium species. Anaerobe. 2013;19:70–6. DOI: 10.1016/j.anaerobe.2012.11.002

28. Elikowski W, Małek-Elikowska M, Lisiecka M, Mozer-Lisewska I. Fatal course of takotsubo cardiomyopathy in a female with recurrent Clostridium difficile infection. Polski Merkuriusz Lekarski. 2017;42(252):256–9. PMID: 28662012

29. Sato T, Watanabe K, Kumada H, Toyama T, Tani-Ishii N, Hamada N. Peptidoglycan of Actinomyces naeslundii induces inflammatory cytokine production and stimulates osteoclastogenesis in alveolar bone resorption. Archives of Oral Biology. 2012;57(11):1522–8. DOI: 10.1016/j.archoralbio.2012.07.012

30. Punsmann S, Liebers V, Stubel H, Brüning T, Raulf-Heimsoth M. Determination of inflammatory responses to Aspergillus versicolor and endotoxin with human cryo-preserved blood as a suitable tool. International Journal of Hygiene and Environmental Health. 2013;216(4):402–7. DOI: 10.1016/j.ijheh.2012.11.001

31. Sawamura A, Okumura T, Hiraiwa H, Aoki S, Kondo T, Ichii T et al. Cholesterol metabolism as a prognostic marker in patients with mildly symptomatic nonischemic dilated cardiomyopathy. Journal of Cardiology. 2017;69(6):888–94. DOI: 10.1016/j.jjcc.2016.08.012

32. Rabah H, Rosa do Carmo F, Jan G. Dairy Propionibacteria: Versatile Probiotics. Microorganisms. 2017;5(2):24. DOI: 10.3390/microorganisms5020024

33. Ali A, Khajuria A, Sidiq T, Kumar A, Thakur NL, Naik D et al. Modulation of LPS induced inflammatory response by Lawsonyl monocyclic terpene from the marine derived Streptomyces sp. Immunology Letters. 2013;150(1–2):79–86. DOI: 10.1016/j.imlet.2012.09.001