Улучшение функции сердца под влиянием митохондриального антиоксиданта пластомитина при доксорубициновой кардиомиопатии

Цель исследования: выяснить, может ли применение митохондриального антиоксиданта пластомитина повлиять на развитие систолической дисфункции, возникающей у крыс после 4-недельного применения доксорубицина (2 мг/ кг еженедельно). 

Материалы и методы. В работе использовали самцов крыс линии Wistar массой 320–380 г. Эхокардиографию проводили на приборе Vevo 1100 с линейным датчиком 13–24 МГц. Инвазивное исследование сократительной функции сердца выполняли при помощи стандартного PV-катетера FTH-1912B-8018, усилителя ADV500, а также АЦП PowerLab 4 / 35 с программой LabChart 8.1. Крыс наркотизировали препаратом золетил 100 (5 мг/ кг). 

Результаты. При эхокардиографии у крыс через 8 нед от начала применения доксорубицина выявлена систолическая дисфункция со снижением фракции выброса левого желудочка (ЛЖ) на 32 %. В сердцах крыс, которым одновременно с доксорубицином вводили пластомитин (0,32 мг/ кг ежедневно), получено достоверное повышение фракции выброса и фракции укорочения по сравнению с таковыми в группе доксорубицина, и эти показатели были сопоставимы с контрольными. В опытах с одновременной регистрацией давления и объема ЛЖ было установлено, что сердца всех крыс, получавших доксорубицин, характеризовались снижением сократимости миокарда на 33 %, лежавшим в основе сниженной ударной работы на 40 %, при сохранении нормального минутного объема. Такая компенсация в опытах с изолированным введением доксорубицина достигалась посредством значительного снижения периферического сопротивления, замедления расслабления миокарда и увеличения периода наполнения ЛЖ при длительной диастолической паузе (частота сокращений была замедлена на 23 %). В опытах с одновременным применением доксорубицина и пластомитина компенсация осуществлялась при сохранении параметров сократимости и расслабимости миокарда, частоты сокращений и периферического сопротивления. Данный способ компенсации более выгоден для организма, поскольку при этом не нарушается снабжение органов и тканей кислородом, а при равной частоте сокращений группа пластомитина имела фракции укорочения и выброса, не отличавшиеся от контроля и значительно превосходившие соответствующие величины в группе изолированного введения доксорубицина. 

Выводы. Результаты позволяют прийти к заключению, что применение пластомитина в сочетании с доксорубицином предупреждает развитие систолической дисфункции, вызываемой доксорубицином.

1. Mitry MA, Edwards JG. Doxorubicin induced heart failure: Phenotype and molecular mechanisms. IJC Heart & Vasculature. 2016;10:17–24. DOI: 10.1016/j.ijcha.2015.11.004

2. Singal PK, Iliskovic N, Li T, Kumar D. Adriamycin cardiomyopathy: pathophysiology and prevention. FASEB journal: official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology. 1997;11(12):931–6. PMID: 9337145

3. Nohl H, Gille L, Staniek K. The exogenous NADH dehydrogenase of heart mitochondria is the key enzyme responsible for selective cardiotoxicity of anthracyclines. Zeitschrift Fur Naturforschung. C, Journal of Biosciences. 1998;53(3–4):279–85. PMID: 9618942

4. Payne DL, Nohria A. Prevention of Chemotherapy Induced Cardiomyopathy. Current Heart Failure Reports. 2017;14(5):398– 403. DOI: 10.1007/s11897-017-0353-9

5. Jirkovský E, Jirkovská A, Bureš J, Chládek J, Lenčová O, Stariat J et al. Pharmacokinetics of the Cardioprotective Drug Dexrazoxane and Its Active Metabolite ADR-925 with Focus on Cardiomyocytes and the Heart. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 2018;364(3):433–46. DOI: 10.1124/jpet.117.244848

6. Skulachev VP, Anisimov VN, Antonenko YN, Bakeeva LE, Chernyak BV, Erichev VP et al. An attempt to prevent senescence: A mitochondrial approach. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Bioenergetics. 2009;1787(5):437–61. DOI: 10.1016/j.bba-bio.2008.12.008

7. Бакеева Л. Е., Барсков И. В., Егоров М. В., Исаев Н. К., Капелько В. И., Казаченко А. В. и др. Производное пластохинона, адресованное в митохондрии, как средство, прерывающее программу старения. Терапия некоторых старческих патологий, опосредованных АФК (сердечной аритмии, инфарктов сердца и почки и инсульта головного мозга). Биохимия. 2008;73(12):1607-21. PMID: 19120015

8. Лакомкин В. Л., Абрамов А. А., Капелько В. И. Митохондриальный антиоксидант SkQ1 уменьшает интенсивность желудочковых аритмий, вызванных адреналином. Кардиология. 2011:51(11):69- 73. PMID: 22117772

9. Лакомкин В. Л., Капелько В. И. Защитный эффект митохондриального антиоксиданта SkQ1 при ишемии и реперфузии сердца. Кардиология. 2009;49(10):55- 60. PMID: 19845521

10. Капелько В. И., Орлова Ц. Р. Константы скорости расслабления левого желудочка: влияние механических и инотропных факторов. Кардиология. 1986;26(6):79-82. PMID: 3761810

11. Капелько В. И., Попович М. И. Метаболические и функциональные основы экспериментальных кардиомиопатий. – Кишинев: Штиинца, 1990. - 205c. ISBN 978-5-376-00752-5

12. Farr G, Shah K, Markley R, Abbate A, Salloum FN, Grinnan D. Development of Pulmonary Hypertension in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. Progress in Cardiovascular Diseases. 2016;59(1):52–8. DOI: 10.1016/j.pcad.2016.06.002

13. Vachiéry J-L, Adir Y, Barberà JA, Champion H, Coghlan JG, Cottin V et al. Pulmonary Hypertension Due to Left Heart Diseases. Journal of the American College of Cardiology. 2013;62(25):D100–8. DOI: 10.1016/j.jacc.2013.10.033

14. Lam CSP, Roger VL, Rodeheffer RJ, Borlaug BA, Enders FT, Redfield MM. Pulmonary Hypertension in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. Journal of the American College of Cardiology. 2009;53(13):1119–26. DOI: 10.1016/j. jacc.2008.11.051

15. Парин В. В. Роль легочных сосудов в рефлекторной регуляции кровообращения. Избранные труды. Том 1. Кровообращение в норме и патологии. – М.: Наука, 1974. – 343с

16. Borlaug BA, Kass DA. Mechanismsof Diastolic Dysfunctionin Heart Failure. Trends in Cardiovascular Medicine. 2006;16(8):273–9. DOI: 10.1016/j.tcm.2006.05.003

17. Linke W. Sense and stretchability: The role of titin and titin-associated proteins in myocardial stress-sensing and mechanical dysfunction. Cardiovascular Research. 2008;77(4):637–48. DOI: 10.1016/j.cardiores.2007.03.029

18. Лакомкин В. Л., Капелько В. И. Влияние длительного назначения митохондриального антиоксиданта SkQ1 на сократительную функцию изолированного сердца. Кардиологический вестник. 2012;7(2):35-40

19. Капелько В. И., Горина М. С. Катионная регуляция сокращения и релаксации миокарда при увеличении частоты сокращений. Бюллетень всесоюзного кардиологического научного центра АМН СССР. 1984;7(1):26-31. PMID: 6234003

20. Boengler K, Kosiol M, Mayr M, Schulz R, Rohrbach S. Mitochondria and ageing: role in heart, skeletal muscle and adipose tissue: Mitochondria and ageing. Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle. 2017;8(3):349–69. DOI: 10.1002/jcsm.12178

21. Schwarzer M, Schrepper A, Amorim PA, Osterholt M, Doenst T. Pressure overload differentially affects respiratory capac- ity in interfibrillar and subsarcolemmal mitochondria. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. 2013;304(4):H529–37. DOI: 10.1152/ajpheart.00699.2012