Оценка роли показателей окислительного стресса и ранних маркеров повреждения и дисфункции миокарда у больных лимфопролиферативными заболеваниями

Цель исследования. Изучить динамику показателей окислительного стресса и их роль в развитии кардиотоксичности у больных лимфопролиферативными заболеваниями на фоне полихимиотерапии.

Материалы и методы. В исследование были включены 30 пациентов с впервые выявленными неходжкинскими лимфомами. Группу контроля составили 15 здоровых добровольцев. Для регистрации динамики образования активных форм кислорода лейкоцитами использовали высокочувствительный хемилюминесцентный метод. Состояние стартового этапа липопероксидации, заключающегося в генерации активных форм кислорода (АФК) и радикалов органических соединений, оценивали по динамике хемилюминесценции лейкоцитов. Состояние финального этапа липопероксидации, характеризующегося образованием неметаболизирующихся гидроперекисей липидов и других соединений, оценивали по уровню малонового диальдегида (МДА). Определяли показатель интенсивности хемилюминесценции лейкоцитов базальный (ПИХЛ баз.) и стимулированный зимозаном (ПИХЛ стим.). Для оценки функционального состояния сердечно-сосудистой системы проводили электрокардиографию, эхокардиографию (ЭхоКГ) и суточное мониторирование электрокардиограммы до и после курса химиотерапии.

Результаты. Получены данные, свидетельствующие о повышенной генерации свободных радикалов лейкоцитами у больных неходжкинскими лимфомами при проведении полихимиотерапии. После курса химиотерапии выявлены различные виды кардиотоксичности. Отмечалось значительное повышение частоты наджелудочковых и желудочковых экстрасистол, при этом выявлена прямая корреляция между уровнем хемилюминесценции лейкоцитов и частотой возникновения наджелудочковой экстрасистолии после проведенного лечения (r=0,7; р=0,03). По данным ЭхоКГ, хотя фракция выброса левого желудочка и оставалась в пределах нормы в ходе полихимиотерапии, отмечалась стойкая тенденция к ее снижению (р<0,001).

Заключение. В ходе данного исследования впервые выявлено повышение уровня свободнорадикальных реакций и перекисного окисления липидов при одновременном снижении антиперекисной активности плазмы у больных неходжкинскими лимфомами и их взаимосвязь с развитием кардиотоксических эффектов. Полученные результаты указывают на необходимость поиска новых ранних маркеров активации окислительного стресса, дисфункции и повреждения миокарда, которые могут помочь существенно снизить риск развития сердечно-сосудистых осложнений в ходе химиотерапии и после нее.

1. Sehn LH, Gascoyne RD. Diffuse large B-cell lymphoma: optimizing outcome in the context of clinical and biologic heterogeneity. Blood. 2015;125(l):22-32. DOI: 10.1182/blood-2014-05-577189

2. Issa DE, van de Schans SAM, Chamuleau MED, Karim-Kos HE, Wondergem M, Huijgens PC et al. Trends in incidence, treatment and survival of aggressive B-cell lymphoma in the Netherlands 1989-2010. Haematologica. 2015;100(4):525-33. DOI: 10.3324/haematol.2014.107300

3. Woiniak A, Drewa G, Wozniak B, Schachtschabel DO, Mila-Kierzenkowska C, Drewa T et al. The effect of antitumor drugs on oxidative stress in B16 and S91 melanoma cells in vitro. Medical Science Monitor: International Medical Journal of Experimental and Clinical Research. 2005;11(1):BR22-29. PMID: 15614186

4. Sawyer DB. Anthracyclines and Heart Failure. New England Journal of Medicine. 2013;368(12):1154-6. DOI: 10.1056/NEJMcibr1214975

5. Schieber M, Chandel NS. ROS Function in Redox Signaling and Oxidative Stress. Current Biology. 2014;24(10):R453-62. DOI: 10.1016/j.cub.2014.03.034

6. Tong L, Chuang C-C, Wu S, Zuo L. Reactive oxygen species in redox cancer therapy. Cancer Letters. 2015;367(1):18-25. DOI: 10.1016/j.canlet.2015.07.008

7. Holmstrom KM, Finkel T. Cellular mechanisms and physiological consequences of redox-dependent signalling. Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2014;15(6):411-21. DOI: 10.1038/nrm3801

8. Brand MD. The sites and topology of mitochondrial superoxide production. Experimental Gerontology. 2010;45(7-8):466-72. DOI: 10.1016/j.exger.2010.01.003

9. Fransen M, Nordgren M, Wang B, Apanasets O. Role of peroxisomes in ROS/RNS-metabolism: Implications for human disease. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease. 2012;1822(9):1363-73. DOI: 10.1016/j.bbadis.2011.12.001

10. Singal P, Deally C, Weinberg L. Subcellular effects of adria-mycin in the heart: A concise review. Journal of Molecular and Cellular Cardiology. 1987;19(8):817-28. DOI: 10.1016/S0022-2828(87)80392-9

11. Погирницкая А.В., Семенкова Г.Н. Хемилюминесцентный анализ генерации АФК нейтрофилами у больных лимфогранулематозом. Сборник «Биохимия опухолевых клеток». 1990:80-1

12. Russian: Чердынцева Н.В., Наумов С.А., УДут В.В., Пешкова О.А., Шепеткин И.А. Окислительный метаболизм нейтрофильных гранулоцитов крови при предраке и раке желудка. Вопросы онкологии. 1992;38(2):182-7

13. Kharazmi A, Nielsen H, Hovgaard D, Borregaard N, Nissen NI. Modulation of neutrophil and monocyte function by recombinant human granulocyte macrophage colony-stimulating factor in patients with lymphoma. European Journal of Clinical Investigation. 1991;21(2):219-24. DOI: 10.1111/j.1365-2362.1991.tb01813.x

14. Tullgren O, Giscombe R, Holm G, Johansson B, Mellstedt H, Bjorkholm M. Increased luminol-enhanced chemiluminescence of blood monocytes and granulocytes in Hodgkin's disease. Clinical & Experimental Immunology. 2008;85(3):436-40. DOI: 10.1111/j.1365-2249.1991.tb05745.x

15. Limat S, Daguindau E, Cahn J-Y, Nerich V, Brion A, Perrin S et al. Incidence and risk-factors of CHOP/R-CHOP-related cardiotoxic-ity in patients with aggressive non-Hodgkin's lymphoma. Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics. 2014;39(2):168-74. DOI: 10.1111/jcpt.12124

16. Cardinale D, Colombo A, Bacchiani G, Tedeschi I, Meroni CA, Veglia F et al. Early Detection of Anthracycline Cardiotoxicity and Improvement With Heart Failure Therapy. Circulation. 2015;131(22):1981-8. DOI: 10.1161/CIRCULATIO-NAHA.114.013777

17. Tian S, Hirshfield KM, Jabbour SK, Toppmeyer D, Haffty BG, Khan AJ et al. Serum Biomarkers for the Detection of Cardiac Toxicity after Chemotherapy and Radiation Therapy in Breast Cancer Patients. Frontiers in Oncology. 2014;4:277. DOI: 10.3389/fonc.2014.00277

18. Christenson ES, James T, Agrawal V, Park BH. Use of biomarkers for the assessment of chemotherapy-induced cardiac toxicity. Clinical Biochemistry. 2015;48(4-5):223-35. DOI: 10.1016/j.clinbio-chem.2014.10.013

19. Kilickap S, Barista I, Akgul E, Aytemir K, Aksoyek S, Aksoy S et al. cTnT can be a useful marker for early detection of anthracycline cardiotoxicity. Annals of Oncology. 2005;16(5):798-804. DOI: 10.1093/annonc/mdi152

20. Garrone O, Crosetto N, Lo Nigro C, Catzeddu T, Vivenza D, Monteverde M et al. Prediction of Anthracycline Cardiotoxicity after Chemotherapy by Biomarkers Kinetic Analysis. Cardiovascular Toxicology. 2012;12(2):135-42. DOI: 10.1007/s12012-011-9149-4

21. Mornoj C, Petrescu L. Early detection of anthracycline-mediated cardiotoxicity: the value of considering both global longitudinal left ventricular strain and twist. Canadian Journal of Physiology and Pharmacology. 2013;91(8):601-7. DOI: 10.1139/cjpp-2012-0398

22. Tanindi A, Cemri. Troponin elevation in conditions other than acute coronary syndromes. Vascular Health and Risk Management. 2011;7:597. DOI: 10.2147/VHRM.S24509

23. Serrano JM, Gonzalez I, Del Castillo S, Muniz J, Morales LJ, Moreno F et al. Diastolic Dysfunction Following Anthracycline-Based Chemotherapy in Breast Cancer Patients: Incidence and Predictors. The Oncologist. 2015;20(8):864-72. DOI: 10.1634/theoncologist.2014-0500

24. Zidan A, Sherief LM, El-sheikh A, Saleh SH, Shahbah DA, Kamal NM et al. NT-proBNP as Early Marker of Subclinical Late Cardiotoxicity after Doxorubicin Therapy and Mediastinal Irradiation in Childhood Cancer Survivors. Disease Markers. 2015;2015:1-10. DOI: 10.1155/2015/513219

25. Romano S, Fratini S, Ricevuto E, Procaccini V, Stifano G, Mancini M et al. Serial measurements of NT-proBNP are predictive of nothigh-dose anthracycline cardiotoxicity in breast cancer patients. British Journal of Cancer. 2011;105(11):1663-8. DOI: 10.1038/bjc.2011.439