Эффективность фармакогенетического подхода к антикоагулянтной терапии у больных с протезами клапанов сердца

В  исследовании рассматривались клинико-демографические, антропометрические и  наследственные факторы, влияющие на индивидуальную чувствительность к терапии варфарином после коррекции клапанных пороков сердца. Оценивалась кли‑ ническая значимость применения фармакогенетического подхода при  анализе индивидуальных сроков достижения и  вре‑ мени нахождения в терапевтическом диапазоне международного нормализованного отношения (МНО). Цель исследования. Определение клинической эффективности фармакогенетического подхода в начале терапии варфарином у больных с проте‑ зами клапанов сердца. Материалы и методы. Обследовано 915 пациентов, из них 512 женщин и 403 мужчины (средний воз‑ раст 56±10 лет), проживающих на территории Западной Сибири. Основным диагнозом, ставшим причиной приобретенно‑ го порока, явилась ревматическая болезнь сердца. В 70% случаев для коррекции порока сердца проводилось протезирование механическими клапанами. Молекулярно-генетическое тестирование осуществляли методом полимеразной цепной реакции в  режиме реального времени. Результаты. Частоты аллелей и  генотипов CYP2C9 и  VKORC1 в  обследованной популяции пациентов с  протезами клапанов сердца не  отличались от их  распределения в  популяциях европеоидного происхождения. Применение в начале терапии варфарином результатов фармакогентического тестирования в 2 раза уменьшило сроки подбора терапевтической дозы антикоагулянта и увеличило на 20,2% длительность нахождения в терапевтическом диапазоне МНО. Заключение. Применение фармакогенетического подхода в начале терапии варфарином у данной категории больных способ‑ ствует повышаю эффективности и безопасности антикоагулянтной терапии.

1. Горбунова Е.В., Одаренко Ю.Н., Мамчур С.Е., Кудрявцева Н.Г., Салахов Р.Р. Повышение эффективности и безопасности антикоагулянтной терапии у пациентов с протезами клапанов сердца. Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. 2015;4:26–33

2. Pop T.R., Chirila D.N., Buzoianu A.D. Pharmacogenetics of oral anticoagulant therapy. Human and Veterinary Medicine. 2013;5(1):9–13. [Av. at: https://www.researchgate.net/publication/265850394_Pharmacogenetics_of_oral_anticoagulant_therapy]

3. Epstein RS, Moyer TP, Aubert RE, O’Kane DJ, Xia F, Verbrugge RR et al. Warfarin Genotyping Reduces Hospitalization Rates. Journal of the American College of Cardiology. 2010;55(25):2804–12. DOI: 10.1016/j.jacc.2010.03.009

4. Chen W, Wu L, Liu X, Shen Y, Liang Y, Zhu J et al. Warfarin dose requirement with different genotypes of polymorphisms on CYP2C9 and VKORC1 and indications in Han-Chinese patients. Int. Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics. 2017;55(02):126–32. DOI: 10.5414/CP202494

5. Затейщиков Д.А., Зотова И.В., Данковцева Е.Н., Сидоренко Б.А. Тромбозы и антитромботическая терапия при аритмиях. – М.: Практика, 2011. – 296c. ISBN 978-5-89816-100-2

6. Tang W, Shi Q, Ding F, Yu M-L, Hua J, Wang Y. Impact of VKORC1 gene polymorphisms on warfarin maintenance dosage: A novel systematic review and meta-analysis of 53 studies. Int. Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics. 2017;55(04):304–21. DOI: 10.5414/CP202833

7. Tan G-M, Wu E, Lam Y-Y, Yan BP. Role of warfarin pharmacogenetic testing in clinical practice. Pharmacogenomics. 2010;11(3):439– 48. DOI: 10.2217/pgs.10.8

8. Sridharan K, Modi T, Bendkhale S, Kulkarni D, Gogtay NJ, Thatte UM. Association of Genetic Polymorphisms of CYP2C9 and VKORC1 with Bleeding Following Warfarin: A Case-Control Study. Current Clinical Pharmacology. 2016;11(1):62–8. PMID: 26777610

9. Sconce EA, Khan TI, Wynne HA, Avery P, Monkhouse L, King BP et al. The impact of CYP2C9 and VKORC1 genetic polymorphism and patient characteristics upon warfarin dose requirements: proposal for a new dosing regimen. Blood. 2005;106(7):2329–33. DOI: 10.1182/blood-2005-03-1108

10. Горбунова Е.В., Салахов Р.Р., Гончарова И.А., Романова М.П., Головина Т.С., Кургузова Е.М. и др. Фармакогенетическое тестирование и контроль гипокоагуляции у пациентов с протезированными клапанами сердца (результаты пилотного исследования). Кардиология и сердечнососудистая хирургия. 2014;7(1):50–3

11. Ferder NS, Eby CS, Deych E, Harris JK, Ridker PM, Milligan PE et al. Ability of VKORC1 and CYP2C9 to predict therapeutic warfarin dose during the initial weeks of therapy. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2010;8(1):95–100. DOI: 10.1111/j.15387836.2009.03677.x

12. Ansell J, Hirsh J, Dalen J, Bussey H, Anderson D, Poller L et al. Managing oral anticoagulant therapy. Chest. 2001;119 (1 Suppl):22S-38S. DOI: 10.1378/chest.119.1_suppl.22s

13. Rosendaal FR, Cannegieter SC, van der Meer FJ, Briët E. A method to determine the optimal intensity of oral anticoagulant therapy. Thrombosis and Haemostasis. 1993;69(3):236–9. PMID: 8470047

14. Christensen TD, Larsen TB. Precision and accuracy of point-ofcare testing coagulometers used for self-testing and self-manage ment of oral anticoagulation therapy: Point-of-care coagulometers. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2012;10(2):251–60. DOI: 10.1111/j.1538-7836.2011.04568.x

15. Horne B, Lenzini P, Wadelius M, Jorgensen A, Kimmel S, Ridker P et al. Pharmacogenetic warfarin dose refinements remain significantly influenced by genetic factors after one week of therapy. Thrombosis and Haemostasis. 2012;107(2):232–40. DOI: 10.1160/TH11-06-0388

16. Perreault S, Shahabi P, Côté R, Dumas S, Rouleau-Mailloux É, Feroz Zada Y et al. Rationale, design, and preliminary results of the Quebec Warfarin Cohort Study. Clinical Cardiology. 2018;41(5):576–85. DOI: 10.1002/clc.22948

17. Wypasek E, Mazur P, Bochenek M, Awsiuk M, Grudzien G, Plicner A et al. Factors influencing quality of anticoagulation control and warfarin dosage in patients after aortic valve replacement within the 3 months of follow up. Journal of Physiology and Pharmacology: An Official Journal of the Polish Physiological Society. 2016;67(3):385–93. PMID: 27511999

18. Гиляров М.Ю., Генерозов Э.В., Магомадова М.У., Морошкина С.Ю., Погода Т.В., Костин П.А. и др. Алгоритм подбора дозы варфарина с учетом носительства полиморфизмов генов цитохрома CYP2C9 и субединицы 1 витамин К эпоксидредуктазы. Вестник аритмологии. 2011;63:28–31

19. Park YK, Lee MJ, Kim JH, Lee JS, Park RW, Kim G-M et al. Genetic and Non-Genetic Factors Affecting the Quality of Anticoagulation Control and Vascular Events in Atrial Fibrillation. Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases. 2017;26(6):1383–90. DOI: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2017.02.022

20. Wright DFB, Duffull SB. A Bayesian Dose-Individualization Method for Warfarin. Clinical Pharmacokinetics. 2013;52(1):59–68. DOI: 10.1007/s40262-012-0017-6

21. Klein TE, Altman RB, Eriksson N, Gage BF, Kimmel SE, Lee MT et al. Estimation of the Warfarin Dose with Clinical and Pharmacogenetic Data. New England Journal of Medicine. 2009;360(8):753–64. DOI: 10.1056/NEJMoa0809329

22. Кропачева Е.С., Боровков Н.Н., Вавилова Т.В., Вереина Н.К., Воробьева Н.А., Галкина И.С. и др. Быстрые темпы насыщения варфарином – предиктор развития чрезмерной гипокоагуляции. Модернизация алгоритма подбора дозы варфарина. Атеротромбоз. 2015;1:74–86

23. Сычев Д.А., Иващенко Д.В., Русин И.В. Влияние использования фармакогенеческого тестирования на риск развития кровотечений и эпизодов чрезмерной гипокоагуляции при применении варфарина: первый метаанализ отечественных проспективных исследований. Терапевтический архив. 2014;86(4):64–71

24. Biswas M, Bendkhale SR, Deshpande SP, Thaker SJ, Kulkarni DV, Bhatia SJ et al. Association between genetic polymorphisms of CYP2C9 and VKORC1 and safety and efficacy of warfarin: Results of a 5 years audit. Indian Heart Journal. 2018;70(Suppl 3):S13–9. DOI: 10.1016/j.ihj.2018.02.005