Preview

Кардиология

Расширенный поиск
Доступ открыт Открытый доступ  Доступ закрыт Доступ платный или только для Подписчиков

Грелин – физиология и патофизиология: в центре внимания сердечно-сосудистая система

https://doi.org/10.18087/cardio.2019.3.10220

Полный текст:

Аннотация

Грелин – многофункциональный пептидный гормон, синтезируемый P / D1‑клетками слизистой оболочки фундального отдела желудка. Реализация основного эффекта грелина происходит через рецептор GHS-R1α в дугообразном ядре и вентромедиальном ядре гипоталамуса и заключается в стимуляции синтеза гормонов гипофиза. Грелин участвует в контроле аппетита и энергетического баланса, регуляции углеводного и липидного обмена, пролиферации и апоптозе клеток, а также модуляции функции желудочно-кишечного тракта, бронхолегочной и иммунной систем. Существенное значение грелин имеет в регуляции функционирования сердечно-сосудистой системы. Показано, что кардиомиоциты могут синтезировать грелин. Высокая концентрация рецепторов GHS-R1α к грелину в сердце и крупных кровеносных сосудах свидетельствует о его возможном участии в деятельности сердечно-сосудистой системы. Установлено, что грелин подавляет апоптоз кардиомиоцитов и эндотелиальных клеток и улучшает функционирование левого желудочка при повреждениях по механизму ишемия–реперфузия. У крыс с хронической сердечной недостаточностью грелин улучшает функцию левого желудочка и ослабляет развитие сердечной кахексии. Кроме того, грелин оказывает сосудорасширяющее действие у человека, улучшает функцию сердца и уменьшает периферическое сосудистое сопротивление у больных с хронической сердечной недостаточностью. В обзоре приведен анализ прогностической ценности грелина в развитии и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний.

Об авторах

О. В. Груздева
ФГБНУ «НИИ комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний» ФГБОУ ВО «Кемеровский государственный медицинский университет»
Россия
MD, PhD


Д. А. Бородкина
ГАУЗ КО «Кемеровская областная клиническая больница им. С. В. Беляева»
Россия


Е. В. Белик
ФГБНУ «НИИ комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний»
Россия


О. Е. Акбашева
ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет»
Россия


Е. И. Паличева
ФГБНУ «НИИ комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний» ФГБОУ ВО «Кемеровский государственный медицинский университет»
Россия


О. Л. Барбараш
ФГБНУ «НИИ комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний» ФГБОУ ВО «Кемеровский государственный медицинский университет»
Россия


Список литературы

1. Kojima M., Hosoda H., Date Y. Ghrelin is a growth-hormone-releasing acylated peptide from stomach. Nature 1999;402(6762):656–660. DOI: 10.1038/45230

2. Meier U., Gressner A.M. Endocrine regulation of energy metabolism: review of pathobiochemical and clinical chemical aspects of leptin, ghrelin, adiponectin, and resistin. Clinical chemistry 2004;50(9):1511–1525. DOI: 10.1373/clinchem.2004.032482

3. Терещенко И.В., Каюшев П.Е. Грелин и его роль в норме и патологии. Терапевтический архив 2013;4:98–101.

4. Sato T., Nakamura Y., Shiimura Y. et al. Structure, regulation and function of ghrelin. J Biochemistry 2011;51(2):119–128. DOI: 10.1093/jb/mvr134

5. Nelson A.D., Camilleri M., Acosta A. et al. Effects of ghrelin receptor agonist, relamorelin, on gastric motor functions and satiation in healthy volunteers. Neurogastroenterology & Motility 2016;28(11):1705–1713. DOI: 10.1111/nmo.12870

6. Wajnrajch M.P., Ten I.S., Gertner J.M. et al. Genomic organization of the human ghrelin gene. International J Disability and Human Development 2000;1(4):231–234. DOI: 10.1515/ijdhd.2000.1.4.231

7. Cabra A., Soto E.J., Epelbaum J., Perelló M. Is ghrelin synthesized in the central nervous system? Int J Mol Sci 2017; 8:638–656. DOI: 10.3390/ijms18030638

8. Harris J. L., Ortiz M. S., Overmyer M. D., Stokes M. J. U.S. Patent No. 8,585,628. Washington, DC: U.S. Patent and Trademark Office; 2013.

9. Sessenwein J.L., Lomax A.E. Ghrelin receptors as targets for novel motility drugs. Neurogastroenterology & Motility 2015;27(5):589–593. DOI: 10.1111/nmo.12562

10. Cervone D.T., Dyck D.J. Ghrelin and the regulation of peripheral tissue metabolism. The FASEB J 2017;31(1):1084.1–1084.1.

11. Кириенкова Е. В., Литвинова Л. С., Селедцов В. И. и др. Метаболические и сердечно-сосудистые эффекты грелина. Ожирение и метаболизм 2012;1:3–8.

12. Arvat E., Maccario, M., Di Vito L. et al. Endocrine activities of ghrelin, a natural growth hormone secretagogue (GHS), in humans: comparison and interactions with hexarelin, a nonnatural peptidyl GHS, and GH-releasing hormone. J Clinical Endocrinology & Metabolism 2001;86(3):1169–1174. DOI: 10.1210/jcem.86.3.7314

13. McKee K.K., Palyha O.C., Feighner S.D. Molecular analysis of rat pituitary and hypothalamic growth hormone secretagogue receptors. Molecular Endocrinology 1997;11(4):415–423. doi.org/10.1210/mend.11.4.9908

14. Takaya K., Ariyasu H., Kanamoto N. et al. Ghrelin strongly stimulates growth hormone release in humans. J Clinical Endocrinology & Metabolism 2000;85(12):4908–4911. DOI: 10.1210/jcem.85.12.7167

15. Волков В. П. Новые панкреатические гормоны: грелин. Universum: медицина и фармакология 2014;12:13.

16. Kojima M., Hosoda H., Matsuo H. et al. Ghrelin: discovery of the natural endogenous ligand for the growth hormone secretagogue receptor. Trends in Endocrinology & Metabolism 2001;12(3):118–122. DOI: 10.1016/s1043-2760(00)00362-3

17. Wu J.T., & Kral J.G. Ghrelin: integrative neuroendocrine peptide in health and disease. Ann Surg 2004;239:464–474. DOI: 10.1097/01.sla.0000118561.54919.61

18. Sanger G.J., Furness J.B. Ghrelin and motilin receptors as drug targets for gastrointestinal disorders. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology 2015;13(1):38–48. DOI: 10.1038/nrgastro.2015.163

19. Bugescu R., Brown J. A., Mayer T. et al. Loss of Leprb Expression in Lateral Hypothalamic Neurotensin Neurons Disrupts Adaptive Behavioral Responses to Leptin and Ghrelin. Hormone and Nutrient Regulation of Body Weight: Basic Mechanisms. Endocrine Society 2014;35(3).

20. Cabrera O., Berman D.M., Kenyon N.S. et al. The unique cytoarchitecture of human pancreatic islets has implications for islet cell function. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2006;103(7):2334–2339. DOI: 10.1073/pnas.0510790103

21. Cao Y., Tang J., Yang T. et al. Cardioprotective effect of ghrelin in cardiopulmonary bypass involves a reduction in inflammatory response. PLoS One 2013;8(1)e55021. DOI: 10.1371/journal.pone.0055021

22. Kirienkova E.V., Litvinova L.S., Seledtsov V.I. et al. Metabolic and cardiovascular effects of ghrelin. Obesity and metabolism 2012;9(1):3–8. DOI: 10.14341/2071-8713-5048

23. Верин В.К., Иванов В.В. Гормоны и их эффекты: справочник. СПб.: Фолиант 2011; 136 с.

24. Müller T.D., Nogueiras R., Andermann M.L. Ghrelin. Molecular metabolism 2015;4(6):437–460.

25. Alexander S.P.H., Benson H.E., Faccenda E. et al. The Concise Guide to PHARMACOLOGY 2013/14: G protein‐coupled receptors. British J Pharmacology 2013;170(8):1676–1705. DOI: 10.1111/bph.12449

26. Lilleness B.M., Frishman W.H. Ghrelin and the Cardiovascular System. Cardiology in Review 2016;24(6):288–297. DOI: 10.1097/crd.0000000000000113

27. Khatib M., Simkhada P., Gode D. et al. Cardioprotective effects of ghrelin in heart failure: from gut to heart. Heart Views 2014;15(3):74. DOI: 10.4103/1995-705x.144792

28. Khatib M.N., Shankar A., Kirubakaran R. et al. Effect of ghrelin on mortality and cardiovascular outcomes in experimental rat and mice models of heart failure: a systematic review and meta-analysis. PloS One 2015;10(5):e0126697. DOI: 10.1371/journal.pone.0126697

29. Yang P. Commentary on the effects of ghrelin on the body weight, body composition, and cardiovascular function in experimental rat models of heart failure: A systematic review. Annals of Tropical Medicine and Public Health 2015;8(4):81.

30. Mao Y., Tokudome T., Kishimoto I. Ghrelin and Blood Pressure Regulation. Current hypertension reports 2016;18(2):1–6. DOI: 10.1007/s11906-015-0622-5

31. Gruzdeva O., Uchasova E., Belik E. et al. Lipid, adipokine and ghrelin levels in myocardial infarction patients with insulin resistance. BMC cardiovascular disorders 2014;14(1):7. DOI: 10.1186/1471-2261-14-7

32. Virdis A., Lerman L., Regoli F. et al. Human ghrelin: a gastric hormone with cardiovascular properties. Current Pharmaceutical Design 2016;22(1):52–58. DOI: 10.2174/1381612822666151119144458

33. Steinert R. E., Feinle-Bisset C., Asarian L. et al. Ghrelin, CCK, GLP-1, and PYY (3–36): Secretory Controls and Physiological Roles in Eating and Glycemia in Health, Obesity, and After RYGB. Physiological reviews 2017;97(1):411–463. DOI: 10.1152/physrev.00031.2014

34. Wiley K.E., Davenport A.P. Comparison of vasodilators in human internal mammary artery: ghrelin is a potent physiological antagonist of endothelin-1. Br J Pharmacol 2002;136(8):1146–1152. DOI: 10.1038/sj.bjp.0704815

35. Nagaya N., Miyatake K., Uematsu M. et al. Hemodynamic, renal, and hormonal effects of ghrelin infusion in patients with chronic heart failure. J Clin Endocrinol Metab 2001;86(12):5854–5859. DOI: 10.1210/jcem.86.12.8115

36. Granata R., Isgaard J., Alloatti G. et al. Cardiovascular actions of the ghrelingene-derived peptides and growth hormonereleasing hormone. Experimental Biology and Medicine 2011;236(5):505–514. DOI: 10.1258/ebm.2011.010365

37. Virdis A., Taddei S. Endothelial dysfunction in resistance arteries of hypertensive humans: old and new conspirators. Journal of cardiovascular pharmacology 2016;67(6):451–457. DOI: 10.1097/fjc.0000000000000362

38. Mattu H.S., Randeva H.S Role of adipokines in cardiovascular disease. Journal of endocrinology 2013;216(1):T17–T36. DOI: 10.1530/joe-12-0232

39. Pemberton C.J., Tokola H., Bagi Z. et al. Ghrelin induces vasoconstriction in the rat coronary vasculature without altering cardiac peptide secretion. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2004;287(4):H1522–H1529. DOI: 10.1152/ajpheart.00193.2004

40. Iantorno M., Chen H., Kim J. et al. Ghrelin has novel vascular actions that mimic PI 3-kinase-dependent actions of insulin to stimulate production of NO from endothelial cells. Am J Physiol Endocrinol Metab 2007;292(3):E756–E764. DOI: 10.1152/ajpendo.00570.2006

41. Xu Z., Lin S., Wu W. et al. Ghrelin prevents doxorubicin-induced cardiotoxicity through TNF-alpha/NF-kappaB pathways and mitochondrial protective mechanisms. Toxicology 2008;247(2–3):133–138. DOI: 10.1016/j.tox.2008.02.018

42. Castaneda T.R., Tong J., Datta R. et al. Ghrelin in the regulation of body weight and metabolism. Frontiers in neuroendocrinology 2010;31(1):44-60. DOI: 10.1016/j.yfrne.2009.10.008

43. Tesauro M., Schinzari F., Rovella V. et al. Ghrelin restores the endothelin 1/nitric oxide balance in patients with obesity-related metabolic syndrome. Hypertension 2009;54(5):995–1000. DOI: 10.1161/hypertensionaha.109.137729

44. Chen X., Chen Q., Wang L. et al. Ghrelin induces cell migration through GHSR1a-mediated PI3K/Akt/eNOS/NO signaling pathway in endothelial progenitor cells. Metabolism 2013;62(5):743–752. DOI: 10.1016/j.metabol.2012.09.014

45. Grossini E., Molinari C., Mary D.A. et al. Intracoronary ghrelin infusion decreases coronary blood flow in anesthetized pigs. Endocrinology 2007;148:806–812.

46. Mani B.K., Osborne-Lawrence S., Mequinion M. et al. The role of ghrelin-responsive mediobasal hypothalamic neurons in mediating feeding responses to fasting. Molecular Metabolism 2017;6(8):882–896. DOI: 10.1016/j.molmet.2017.06.011

47. Vlasova M.A., Järvinen K., Herzig K.-H. Cardiovascular effects of ghrelin antagonist in conscious rats. Regul Pept 2009;156(1–3):72–76. DOI: 10.1016/j.regpep.2009.04.016

48. Lin Y., Matsumura K., Fukuhara M. et al. Ghrelin acts at the nucleus of the solitary tract to decrease arterial pressure in rats. Hypertension 2004;43(5):977–982. DOI: 10.1161/01.hyp.0000122803.91559.55

49. Matsumura K., Tsuchihashi T., Fujii K. et al. Central ghrelin modulates sympathetic activity in conscious rabbits. Hypertension 2002;40(5):694–699. DOI: 10.1161/01.hyp.0000035395.51441.10

50. Wilson D.T., Borow K., Kloner R.A. et al. Methods for the prevention or treatment of no-reflow following ischemia/reperfusion injury. Patent No. 9,345,738. 24 May 2016.

51. Locatelli V., Rossoni G., Schweiger F. et al. Growth hormone-independent cardioprotective effects of hexarelin in the rat. Endocrinology 1999;140(9):4024–4031. DOI: 10.1210/endo.140.9.6948

52. Rossoni G., Locatelli V., de Gennaro Colonna V et al. Hexarelin, a growth hormone secretagogue, protects the isolated rat heart from ventricular dysfunction produced by exposure to calcium-free medium. Pharmacological research 2000;42(2):129–136. DOI: 10.1006/phrs.2000.0665

53. Frascarelli S., Ghelardoni S., Ronca-Testoni S. et al. Effect of ghrelin and synthetic growth hormone secretagogues in normal and ischemic rat heart. Basic Res Cardiol 2003;98:401–405. DOI: 10.1007/s00395-003-0434-7

54. Mrak E., Casati L., Pagani F. et al. Ghrelin increases beta-catenin level through protein kinase A activation and regulates OPG expression in rat primary osteoblasts. International journal of endocrinology 2015. DOI: 10.1155/2015/547473

55. Chang L., Ren Y., Liu X. et al. Protective Effects of Ghrelin on Ischemia/Reperfusion Injury in the Isolated Rat Heart. Journal of Cardiovascular Pharmacology 2004;43(2):165–170. DOI: 10.1097/00005344-200402000-00001

56. Soeki T., Kishimoto I., Schwenke D.O. et al. Ghrelin suppresses cardiac sympathetic activity and prevents early left ventricular remodeling in rats with myocardial infarction. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2008;294(1):H426–H432. DOI: 10.1152/ajpheart.00643.2007

57. Virdis A., O. Lerman L., Regoli F. et al. Human ghrelin: A gastric hormone with cardiovascular properties. Current pharmaceutical design 2016;22(1):52–58. DOI: 10.2174/1381612822666151119144458

58. Schwenke D.O., Tokudome T., Kishimoto I. et al. Early ghrelin treatment after myocardial infarction prevents an increase in cardiac sympathetic tone and reduces mortality. Endocrinology 2008;149(10):5172–5176. DOI: 10.1210/en.2008-0472

59. Барбараш О.Л., Груздева О.В., Акбашева О.Е. и др. Особенности действия статинов при лечении пациентов с инфарктом миокарда. Доктор Ру 2014;4:18–24.

60. Baldanzi G., Filigheddu N., Cutrupi S. et al. Ghrelin and des-acyl ghrelin inhibit cell death in cardiomyocytes and endothelial cells through ERK1/2 and PI 3-kinase/ AKT. J Cell Biol 2002;159:1029–1037. DOI: 10.1083/jcb.200207165

61. Cheyuo C., Wu R., Zhou M. et al. Ghrelin suppresses inflammation and neuronal nitric oxide synthase in focal cerebral ischemia via the vagus nerve. Shock 2010;35:258–265. DOI: 10.1097/shk.0b013e3181f48a37

62. Lear P.V., Iglesias M.J., Feijóo-Bandín S. et al. Des-acyl ghrelin has specific binding sites and different metabolic effects from ghrelin in cardiomyocytes. Endocrinology 2009;151(7):3286–3298. DOI: 10.1210/en.2009-1205

63. Xu X.B., Pang J.J., Cao J.M. et al. GH-releasing peptides improve cardiac dysfunction and cachexia and suppress stress-related hormones and cardiomyocyte apoptosis in rats with heart failure. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2005;289(4):H1643–H1651. DOI: 10.1152/ajpheart.01042.2004

64. Li W.G., Gavrila D., Liu X. et al. Ghrelin inhibits proinflammatory responses and nuclear factor-kappaB activation in human endothelial cells. Circulation 2004;109:2221–2226. DOI: 10.1161/01.CIR.0000127956.43874.F2

65. Zhang G.-G., Teng X., Liu Y. et al. Inhibition of endoplasm reticulum stress by ghrelin protects against ischemia/reperfusion injury in rat heart. Peptides 2009;30(6):1109–1116. DOI: 10.1016/j.peptides.2009.03.024

66. Huang C.-X., Yuan M.-J., Huang H. et al. Ghrelin inhibits postinfarct myocardial remodeling and improves cardiac function through anti-inflammation effect. Peptides 2009;30:2286–2291. DOI: 10.1016/j.peptides.2009.09.004

67. Ferens D.M., Yin L., Bron R. et al. Functional and in situ hybridization evidence that preganglionic sympathetic vasoconstrictor neurons express ghrelin receptors. Neuroscience 2010;166:671–679. DOI: 10.1016/j.neuroscience.2010.01.001

68. Soeki T., Kishimoto I., Schwenke D.O. et al. Ghrelin suppresses cardiac sympathetic activity and prevents early left ventricular remodeling in rats with myocardial infarction. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2008;294:H426–H432. DOI: 10.1152/ajpheart.00643.2007

69. Sun M., Dawood F., Wen W.H. et al. Excessive tumor necrosis factor activation after infarction contributes to susceptibility of myocardial rupture and left ventricular dysfunction. Circulation 2004;110:3221–3228.

70. Kleinz M.J., Maguire J.J., Skepper J.N., Davenport A.P. Functional and immunocytochemical evidence for a role of ghrelin and des-octanoyl ghrelin in the regulation of vascular tone in man. Cardiovascular Research. 2006;69(1):227–235. DOI: 10.1016/j.cardiores.2005.09.001

71. Nagaya N., Moriya J., Yasumura Y. et al. Effects of ghrelin administration on left ventricular function, exercise capacity, and muscle wasting in patients with chronic heart failure. Circulation 2004;110(24):3674–3679. DOI: 10.1161/01.cir.0000149746.62908.bb


Для цитирования:


Груздева О.В., Бородкина Д.А., Белик Е.В., Акбашева О.Е., Паличева Е.И., Барбараш О.Л. Грелин – физиология и патофизиология: в центре внимания сердечно-сосудистая система. Кардиология. 2019;59(3):60-67. https://doi.org/10.18087/cardio.2019.3.10220

For citation:


Gruzdeva O.V., Borodkina D.A., Belik E.V., Akbasheva O.E., Palicheva E.I., Barbarash O.L. Ghrelin Physiology and Pathophysiology: Focus on the Cardiovascular System. Kardiologiia. 2019;59(3):60-67. (In Russ.) https://doi.org/10.18087/cardio.2019.3.10220

Просмотров: 211


ISSN 0022-9040 (Print)
ISSN 2412-5660 (Online)