Взаимосвязь концентрации липопротеида(а) и показателей воспаления с мультифокальным атеросклерозом у женщин

Цель исследования. Изучение связи концентрации липопротеида(а) [Лп(а)], показателей системного воспаления и гуморального иммунитета с тяжестью атеросклеротического поражения различных сосудистых бассейнов у женщин.

Материалы и методы. В исследование были включены 148 женщин в возрасте 69±11 лет с результатами инструментального обследования коронарных, сонных и артерий нижних конечностей. Больные с гемодинамически значимыми, более 50%, атеросклеротическими поражениями, по данным коронарографии и ультразвукового исследования, в любом из трех указанных сосудистых бассейнов составили группу со стенозиру-ющим атеросклерозом, женщины без гемодинамически значимых стенозов в коронарном и периферических бассейнах - контрольную группу. В зависимости от обширности атеросклеротических поражений больные были разделены на подгруппы. В 1-я подгруппу были включены больные со стенозирующим атеросклерозом в одном сосудистом бассейне (n=44). Больные со стенозирующим мультифокальным атеросклерозом (поражение 2 сосудистых бассейнов и более) составили 2-я подгруппу (n=64). Контрольную группу составили 40 пациентов без стенозирующего атеросклероза в любом из сосудистых бассейнов. Все пациентки в исследуемых группах и 78% из контрольной группы принимали статины. У всех пациенток определены липидный состав крови, концентрация Лп(а), С-реактивный белок (СРБ). Препараты окисленных липопротеидов [окЛп(а)] получали Си²⁺-индуцированным свободно-радикальным окислением при температуре 37 °С в течение 3 ч. Титр аутоантител к Лп(а), липопротеиды низкой плотности (ЛНП) и их окисленным модификациям был определен методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА). Концентрацию холестерина (ХС) ЛНП корригированного (ХС ЛНПкорр.) с поправкой на ХС, входящий в состав Лп(а), рассчитывали по формуле Фридвальда в модификации Dahlen: ХС ЛНПкорр. = ХС ЛНП - 0,3-Лп(а), мг/дл.

Результаты. У 60 (80%) из 74 женщин с концентрацией Лп(а) выше 33 мг/дл (выше медианы распределения) диагностирован стенозирующий атеросклероз, при этом у 38 из них - мультифокальный. Увеличение концентрации Лп(а) в сыворотке крови ассоциировалось с наличием как изолированного стенозирующего, так и мультифокального атеросклероза, согласно данным одно-, многофакторного и логистического анализов, вне зависимости от других факторов риска и показателей воспаления. По результатам логистического регрессионного анализа, увеличение концентрации Лп(а) на 1 мг/дл повышало вероятность возникновения и развития мультифокального атеросклероза у женщин на 1%. При этом низкий уровень аутоантител класса IgM против Лп(а) был связан с выявлением стенозирующего атеросклероза в любом из трех сосудистых бассейнов с отношением шансов 7,6 (при 95 % доверительном интервале от 1,9 до 29,4; р=0,004 при сравнении пациенток с уровнем аутоантител класса IgM против Лп(а) из 1-го и 4-го квартилей) и обладал диагностической значимостью. Показатели системного воспаления, такие как СРБ и циркулирующие иммунные комплексы, были выше и обладали диагностической значимостью при выявлении мультифокального атеросклероза у обследованных женщин. Однако ни один из этих показателей не являлся предиктором возникновения стенозирующего атеросклероза по данным логистического регрессионного анализа.

Заключение. Повышенная концентрация Лп(а) является независимым предиктором риска развития стенозирующего атеросклероза различных сосудистых бассейнов и возникновения мультифокального атеросклероза вне зависимости от других факторов риска, показателей системного воспаления и факторов гуморального иммунитета у женщин. Маркеры воспаления, а также аутоантитела класса IgM против Лп(а) обладают диагностической ценностью для выявления больных со стенозирующим поражением одного или нескольких сосудистых бассейнов.

1. Aboyans V, Ricco J-B, Bartelink M-LEL, Bjorck M, Brodmann M, Cohnert T et al. Editor's Choice - 2017 ESC Guidelines on the Diagnosis and Treatment of Peripheral Arterial Diseases, in collaboration with the European Society for Vascular Surgery (ESVS). European Journal of Vascular and Endovascular Surgery. 2018;55(3):305-68. DOI: 10.1016/j.ejvs.2017.07.018

2. Ежов М.В., Сергиенко И.В., Аронов Д.М., Арабидзе Г.Г., Ахмеджанов Н.М., Бажан С.С. и др. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации VI пересмотр. Атеросклероз и дислипидемии. 2017;3:5-22

3. Libby P, Loscalzo J, Ridker PM, Farkouh ME, Hsue PY, Fuster V et al. Inflammation, Immunity, and Infection in Atherothrombosis. Journal of the American College of Cardiology. 2018;72(17):2071-81. DOI: 10.1016/j.jacc.2018.08.1043

4. Avan A, Tavakoly Sany SB, Ghayour-Mobarhan M, Rahimi HR, Tajfard M, Ferns G. Serum C-reactive protein in the prediction of cardiovascular diseases: Overview of the latest clinical studies and public health practice. Journal of Cellular Physiology. 2018;233(11):8508-25. DOI: 10.1002/jcp.26791

5. Weber C, Zernecke A, Libby P. The multifaceted contributions of leukocyte subsets to atherosclerosis: lessons from mouse models. Nature Reviews Immunology. 2008;8(10):802-15. DOI: 10.1038/nri2415

6. Azab B, Zaher M, Weiserbs KF, Torbey E, Lacossiere K, Gaddam S et al. Usefulness of Neutrophil to Lymphocyte Ratio in Predicting Short- and Long-Term Mortality After Non-ST-Elevation Myocardial Infarction. The American Journal of Cardiology. 2010;106(4):470-6. DOI: 10.1016/j.amjcard.2010.03.062

7. Nordestgaard BG, Langsted A. Lipoprotein (a) as a cause of cardiovascular disease: insights from epidemiology, genetics, and biology. Journal of Lipid Research. 2016;57(11):1953-75. DOI: 10.1194/jlr.R071233

8. Burgess S, Ference BA, StaleyJR, Freitag DF, Mason AM, Nielsen SF et al. Association of LPA Variants With Risk of Coronary Disease and the Implications for Lipoprotein(a)-Lowering Therapies: A Mendelian Randomization Analysis. JAMA Cardiology. 2018;3(7):619-27. DOI: 10.1001/jamacardio.2018.1470

9. Orso E, Schmitz G. Lipoprotein (a) and its role in inflammation, atherosclerosis and malignancies. Clinical Research in Cardiology Supplements. 2017;12(S1):31-7. DOI: 10.1007/s11789-017-0084-1

10. Афанасьева О.И., Ежов М.В., Сафарова М.С., Афанасьева М.И., Адамова И.Ю., Покровский С.Н. Полиморфизм липопротеида(а) как фактор риска коронарного и каротидного атеросклероза и его осложнений у женщин. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2010;9(6):10-6

11. Ежов М.В., Афанасьева О.И., Беневоленская Г.Ф., Савченко А.П., Балахонова Т.В., Лякишев А.А., Покровский С.Н. Связь липопротеида(а) и фенотипа апобелка(а) с атеросклерозом у мужчин с ишемической болезнью сердца. Терапевтический архив. 2000;72(1):28-32

12. Dahlen GH. Incidence of Lp(a) lipoprotein among populations. In: In: Scanu AM (ed). Lipoprotein(a).-San Diego: Academic Press;

13. Афанасьева О.И., Адамова И.Ю., Беневоленская Г.Ф., Покровский С.Н. Иммуноферментный метод определения липопротеида(а). Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1995;120(4):1030-3. DOI: 10.1007/BF02444976

14. Cho KI, Cho SH, Her A-Y, Singh GB, Shin E-S. Prognostic Utility of Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio on Adverse Clinical Outcomes in Patients with Severe Calcific Aortic Stenosis. PLOS ONE. 2016;11(8):e0161530. DOI: 10.1371/journal.pone.0161530

15. Афанасьева О.И., Ежов М.В., Афанасьева М.И., Сафарова М.С., Берестецкая Ю.В., Покровский С.Н. Связь низкомолекулярного фенотипа апобелка(а) и концентрации липопротеида(а) с мультифокальным атеросклерозом у больных ишемической болезнью сердца. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2010;6(4):474-80. DOI: 10.20996/1819-6446-2010-6-4-474-480

16. Russian: Тмоян Н.А., Ежов М.В., Афанасьева О.И., Клесарева Е.А., Разова О.А., Кухарчук В.В., Покровский С.Н. Связь липопротеида(а) и фенотипов апобелка(а) со стенозирующим атеросклерозом периферических артерий. Терапевтический архив. 2018;90(9):31-6. DOI: 10.26442/terarkh201890931-36

17. van Capelleveen JC, van der Valk FM, Stroes ESG. Current therapies for lowering lipoprotein (a). Journal of Lipid Research. 2016;57(9):1612-8. DOI: 10.1194/jlr.R053066

18. Rao F, Schork AJ, Maihofer AX, Nievergelt CM, Marcovina SM, Miller ER et al. Heritability of Biomarkers of Oxidized Lipoproteins: Twin Pair Study. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2015;35(7):1704-11. DOI: 10.1161/ATVBAHA.115.305306

19. Tsimikas S, Willeit P, Willeit J, Santer P, Mayr M, Xu Q et al. Oxidation-Specific Biomarkers, Prospective 15-Year Cardiovascular and Stroke Outcomes, and Net Reclassification of Cardiovascular Events. Journal of the American College of Cardiology. 2012;60(21):2218-29. DOI: 10.1016/j.jacc.2012.08.979

20. Miller YI, Choi S-H, Wiesner P, Fang L, Harkewicz R, Hartvigsen K et al. Oxidation-Specific Epitopes Are Danger-Associated Molecular Patterns Recognized by Pattern Recognition Receptors of Innate Immunity. Circulation Research. 2011;108(2):235-48. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.110.223875

21. Menees SB, Powell C, Kurlander J, Goel A, Chey WD. A MetaAnalysis of the Utility of C-Reactive Protein, Erythrocyte Sedimentation Rate, Fecal Calprotectin, and Fecal Lactoferrin to Exclude Inflammatory Bowel Disease in Adults With IBS: American Journal of Gastroenterology. 2015;110(3):444-54. DOI: 10.1038/ajg.2015.6

22. Ridker PM. A Test in Context: high-sensitivity C-reactive protein. Journal of the American College of Cardiology. 2016;67(6):712-23. DOI: 10.1016/j.jacc.2015.11.037

23. Coffman E, Richmond-Bryant J. Multiple biomarker models for improved risk estimation of specific cardiovascular diseases related to metabolic syndrome: a cross-sectional study. Population Health Metrics. 2015;13(1):7. DOI: 10.1186/s12963-015-0041-5

24. Peng Y, Dong B, Wang Z. Overall and Gender-specific Associations between C-reactive Protein and Stroke Occurrence: A Crosssectional Study in US. Journal of Stroke. 2016;18(3):355-7. DOI: 10.5853/jos.2016.00451

25. Gong S, Gao X, Xu F, Shang Z, Li S, Chen W et al. Association of lymphocyte to monocyte ratio with severity of coronary artery disease: Medicine. 2018;97(43):e12813. DOI: 10.1097/MD.0000000000012813