Атеросклероз брахиоцефальных артерий и артериальная жесткость у больных раком молочной железы

Цель. Оценить состояние сосудистой стенки и определить предикторы развития атеросклероза брахиоцефальных артерий в процессе противоопухолевой терапии у больных раком молочной железы (РМЖ).

Материал и методы. В исследовании приняли участие 43 больных с впервые выявленным РМЖ II–III стадий с гиперэкспрессией HER2; медиана возраста 50 (40;57) лет. Всем больным проводилась неоадъювантная лекарственная терапия с включением антрациклинов, таксанов и трастузумаба с последующим оперативным вмешательством, лучевой и гормональной терапией по показаниям. До начала противоопухолевой терапии проведено общеклиническое обследование и оценены показатели липидного спектра, концентрация липопротеида (а) [Лп (а)] в сыворотке крови и уровень аутоантител IgM и IgG против апоВ100-содержащих липопротеидов и их окисленных модификаций. Параметры сосудистой жесткости (скорость пульсовой волны на каротидно-феморальном (СПВкф) и плече-лодыжечном (СПВпл) сегментах, показатели центрального давления), толщину комплекса интима-медиа (ТИМ) и степень стенозирования брахиоцефальных артерий определяли исходно и на каждом этапе противоопухолевой терапии. Критерием прогрессирования атеросклероза считали появление нового стеноза (≥15%) или увеличение степени имеющегося на 5% и более; увеличение ТИМ ≥ 0,1 мм. У 17 больных РМЖ до начала неоадъювантной терапии и 20 здоровых женщин были оценены показатели клеточного иммунитета (иммунофенотипирование лимфоцитов методом проточной цитофлуориметрии), показатели липидного спектра, концентрация Лп (а) в сыворотке крови и уровень аутоантител IgM и IgG против апоВ100-содержащих липопротеидов и их окисленных модификаций, а также СПВкф и СПВпл.

Результаты. Больные РМЖ и здоровые женщины были сопоставимы по наличию традиционных ФР ССЗ, однако различались по СПВпл и СПВкф (p<0,05). У больных РМЖ отмечалась активация Т-клеточного иммунитета со стимуляцией субпопуляций как с провоспалительными, так и с регуляторными свойствами (p<0,05). В общей группе исследуемых выявлены прямые взаимосвязи содержания активированных Т-лимфоцитов (Тх-акт), Т-хелперов (Тх) 1 и СПВпл (p<0,05), Тх-акт, Тх1 и Тх2 и СПВкф (p<0,05). В процессе противоопухолевой терапии отмечалось снижение САД, центрального САД, ДАД, СПВкф и СПВпл, которое нивелировалось к окончанию периода наблюдения для САД, центрального САД, СПВкф; отмечалось временное повышение ЧСС. В процессе противоопухолевой терапии у больных РМЖ было отмечено прогрессирование атеросклероза: у 22 (51%) – увеличение ТИМ, у 26 (60%) – появление новой и/или увеличение имеющейся атеросклеротической бляшки. Уровень Лп (а) выше 12,8 мг/дл ассоциировался с увеличением ТИМ. Возраст старше 48 лет и проведение лучевой терапии являлись предикторами увеличения ТИМ и прогрессирования атеросклероза (p<0,05).

Выводы. У больных РМЖ отмечается увеличение жесткости сосудистой стенки, которое ассоциируется с активацией эффекторных популяций Т-лимфоцитов, причем отмечается повышение содержания как проатерогенных, так и антиатерогенных субпопуляций Т-клеток. Уровень Лп (а) выше 12,8 мг/дл ассоциируется с прогрессией атеросклероза брахиоцефальных артерий, что требует проведения дальнейших исследований. У больных РМЖ возраст и лучевая терапия являются ФР прогрессирования атеросклероза брахиоцефальных артерий, ассоциированного с противоопухолевой терапией.

1. De Moor JS, Marioto AB, Parry C, Alfano CM, Padget L, Kent EE et al. Cancer Survivors in the United States: Prevalence across the Survivorship Trajectory and Implications for Care. Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention. 2013;22(4):561–70. DOI: 10.1158/10559965.EPI-12-1356

2. Cancer Statistics Review, 1975-2013 Previous Version SEER Cancer Statistics Review. [Internet] Available at: htps://seer.cancer.gov/archive/csr/1975_2013/index.html

3. Go AS, Mozaffarian D, Roger VL, Benjamin EJ, Berry JD, Blaha MJ et al. Heart Disease and Stroke Statistics--2014 Update: A Report from the American Heart Association. Circulation. 2014;129(3):e28–292. DOI: 10.1161/01.cir.0000441139.02102.80

4. Runowicz CD, Leach CR, Henry NL, Henry KS, Mackey HT, Cowens-Alvarado RL et al. American Cancer Society/American Society of Clinical Oncology Breast Cancer Survivorship Care Guideline. Journal of Clinical Oncology. 2016;34(6):611–35. DOI: 10.1200/JCO.2015.64.3809

5. Koene RJ, Prizment AE, Blaes A, Konety SH. Shared Risk Factors in Cardiovascular Disease and Cancer. Circulation. 2016;133(11):1104–14. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.115.020406

6. Mehta LS, Watson KE, Barac A, Beckie TM, Bitner V, Cruz-Flores S et al. Cardiovascular Disease and Breast Cancer: Where Tese Entities Intersect: A Scientifc Statement from the American Heart Association. Circulation. 2018;137(8). DOI: 10.1161/CIR.0000000000000556

7. Tapia-Vieyra JV, Delgado-Coello B, Mas-Oliva J. Atherosclerosis and Cancer; A Resemblance with Far-reaching Implications. Archives of Medical Research. 2017;48(1):12–26. DOI: 10.1016/j.arcmed.2017.03.005

8. Mizia-Stec K, Gościńska A, Mizia M, Haberka M, Chmiel A, Poborski W et al. Negatywny wpływ chemioterapii z zastosowaniem antracyklin na wielkość i funkcję rozkurczową lewej komory oraz przebudowę naczyń tętniczych. Kardiologia Polska. 2013;71(7):681–90. DOI: 10.5603/KP.2013.0154

9. Yu AF, Yadav NU, Lung BY, Eaton AA, Taler HT, Hudis CA et al. Trastuzumab interruption and treatment-induced cardiotoxicity in early HER2-positive breast cancer. Breast Cancer Research and Treatment. 2015;149(2):489–95. DOI: 10.1007/s10549-014-3253-7

10. Potekhina AV, Pylaeva E, Provatorov S, Ruleva N, Masenko V, Noeva E et al. Treg/T17 balance in stable CAD patients with different stages of coronary atherosclerosis. Atherosclerosis. 2015;238(1):17–21. DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2014.10.088

11. Филатова А. Ю., Пылаева Е. А., Потехина А. В., Осокина А. К., Погорелова О. А., Трипотень М. И. и др. Субпопуляционный состав T-лиафоцитов CD4+ как фактор, способствующий прогрессированию атеросклероза соннык артерий. Кардиология. 2017;57(4):64–71. DOI: 10.18565/cardio.2017.4.64-71

12. Koschinsky ML, Boffa MB. Lipoprotein(a): an important cardiovascular risk factor and a clinical conundrum. Endocrinology and Metabolism Clinics of North America. 2014;43(4):949–62. DOI: 10.1016/j.ecl.2014.08.002

13. Васюк Ю. А., Иванова С. В., Школьник Е. Л., Котовская Ю. В., Милягин В. А., Олейников В. Э. и др. Согласованное мнение российских экспертов по оценке артериальной жесткости в клинической практике. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2016;15(2):4–19. DOI: 10.15829/1728-8800-2016-2-4-19

14. Gazdag A, Nagy EV, Erdei A, Bodor M, Berta E, Szabó Z et al. Aortic stiffness and lef ventricular function in patients with differentiated thyroid cancer. Journal of Endocrinological Investigation. 2015;38(2):133–42. DOI: 10.1007/s40618-014-0143-0

15. Dahlén GH. Incidence of Lp(a) lipoprotein among populations. In: Scanu AM (ed). Lipoprotein(a). San Diego. Academic Press. 1990. pp. 151-171.

16. Афанасьева О. И., Адамова И. Ю., Беневоленская Г. Ф., Покровский С. Н. Иммуноферментный метод определения липопротеида (а). Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1995; 120(10):398–401.

17. Weaver LC, Jessup A, Mayer DK. Cancer survivorship care: Implications for primary care advanced practice nurses. Te Nurse Practitioner. 2013;38(11):1–11. DOI: 10.1097/01.NPR.0000435784.40143.62

18. Zamorano JL, Lancelloti P, Rodriguez Muñoz D, Aboyans V, Asteggiano R, Galderisi M et al. 2016 ESC Position Paper on cancer treatments and cardiovascular toxicity developed under the auspices of the ESC Commitee for Practice Guidelines: Te Task Force for cancer treatments and cardiovascular toxicity of the European Society of Cardiology (ESC). European Heart Journal. 2016;37(36):2768–801. DOI: 10.1093/eurheartj/ehw211

19. Armenian SH, Laccheti C, Barac A, Carver J, Constine LS, Denduluri N et al. Prevention and Monitoring of Cardiac Dysfunction in Survivors of Adult Cancers: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. Journal of Clinical Oncology. 2017;35(8):893– 911. DOI: 10.1200/JCO.2016.70.5400

20. Чазова И. Е., Тюляндин С. А., Виценя М. В., Овчинников А. Г., Полтавская М. Г., Гиляров М. Ю. и др. Руководство по диагностике, профилактике и лечению сердечно-сосудистых осложнений противоопухолевой терапии. Часть I. Системные гипертензии. 2017;14(3):6–20.

21. Haque R, Prout M, Geiger AM, Kamineni A, Twin SS, Avila C et al. Comorbidities and cardiovascular disease risk in older breast cancer survivors. Te American Journal of Managed Care. 2014;20(1):86– 92. PMID: 24512167

22. Patnaik JL, Byers T, DiGuiseppi C, Dabelea D, Denberg TD. Cardiovascular disease competes with breast cancer as the leading cause of death for older females diagnosed with breast cancer: a retrospective cohort study. Breast Cancer Research. 2011;13(3). DOI: 10.1186/bcr2901

23. Kalábová H, Melichar B, Ungermann L, Doležal J, Krčmová L, Kašparová M et al. Intima-media thickness, myocardial perfusion and laboratory risk factors of atherosclerosis in patients with breast cancer treated with anthracycline-based chemotherapy. Medical Oncology. 2011;28(4):1281–7. DOI: 10.1007/s12032-010-9593-1

24. Taunk NK, Hafy BG, Kostis JB, Goyal S. Radiation-Induced Heart Disease: Pathologic Abnormalities and Putative Mechanisms. Frontiers in Oncology. 2015;5. DOI: 10.3389/fonc.2015.00039

25. Darby SC, Cuter DJ, Boerma M, Constine LS, Fajardo LF, Kodama K et al. Radiation-Related Heart Disease: Current Knowledge and Future Prospects. International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics. 2010;76(3):656–65. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2009.09.064

26. Stewart FA, Heeneman S, te Poele J, Kruse J, Russell NS, Gijbels M et al. Ionizing Radiation Accelerates the Development of Atherosclerotic Lesions in ApoE-/Mice and Predisposes to an Inflammatory Plaque Phenotype Prone to Hemorrhage. Te American Journal of Pathology. 2006;168(2):649–58. DOI: 10.2353/ajpath.2006.050409

27. Yuan H, Gaber MW, Boyd K, Wilson CM, Kiani MF, Merchant TE. Effects of fractionated radiation on the brain vasculature in a murine model: Blood–brain barrier permeability, astrocyte proliferation, and ultrastructural changes. International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics. 2006;66(3):860–6. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2006.06.043

28. Halle M, Gabrielsen A, Paulsson-Berne G, Gahm C, Agardh HE, Farnebo F et al. Sustained Inflammation Due to Nuclear Factor-Kappa B Activation in Irradiated Human Arteries. Journal of the American College of Cardiology. 2010;55(12):1227–36. DOI: 10.1016/j.jacc.2009.10.047

29. Louis EL, McLoughlin MJ, Wortzman G. Chronic damage to medium and large arteries following irradiation. Journal of the Canadian Association of Radiologists. 1974;25(2):94–104. PMID: 4851025

30. Jurado JA, Bashir R, Burket MW. Radiation-induced peripheral artery disease. Catheterization and Cardiovascular Interventions. 2008;72(4):563–8. DOI: 10.1002/ccd.21681

31. Melichar B, Kalábová H, Ungermann L, Krčmová L, Hyšpler R, Kašparová M et al. Carotid intima-media thickness and laboratory parameters of atherosclerosis risk in patients with breast cancer. Anticancer Research. 2012;32(9):4077–84. PMID: 22993364

32. Lip GY, Blann AD, Jones AF, Beevers DG. Effects of hormone-replacement therapy on hemostatic factors, lipid factors, and endothelial function in women undergoing surgical menopause: implications for prevention of atherosclerosis. American Heart Journal. 1997;134(4):764–71. PMID: 9351746

33. Kronenberg F. Human Genetics and the Causal Role of Lipoprotein(a) for Various Diseases. Cardiovascular Drugs and Terapy. 2016;30(1):87–100. DOI: 10.1007/s10557-016-6648-3

34. Witztum JL, Lichtman AH. Te Influence of Innate and Adaptive Immune Responses on Atherosclerosis. Annual Review of Pathology: Mechanisms of Disease. 2014;9(1):73–102. DOI: 10.1146/annurevpathol-020712-163936

35. Kopeć G, Podolec P, Podolec J, Rubiś P, Żmudka K, Tracz W. Atherosclerosis progression affects the relationship between endothelial function and aortic stiffness. Atherosclerosis. 2009;204(1):250–4. DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2008.09.003

36. Jadhav UM, Kadam NN. Non-invasive assessment of arterial stiffness by pulse-wave velocity correlates with endothelial dysfunction. Indian Heart Journal. 2005;57(3):226–32. PMID: 16196179

37. Chaosuwannakit N, D’Agostino R, Hamilton CA, Lane KS, Ntim WO, Lawrence Jet al. Aortic Stiffness Increases Upon Receipt of Anthracycline Chemotherapy. Journal of Clinical Oncology. 2010;28(1):166– 72. DOI: 10.1200/JCO.2009.23.8527

38. Daskalaki M, Makris T, Vassilakopoulos T, Moyssakis I, Siakantaris M, Angelopoulou M et al. Effects of anthracyclines on aortic distensibility in patients with lymphomas: a prospective study. Hellenic journal of cardiology: HJC = Hellenike kardiologike epitheorese. 2014;55(3):191–6. PMID: 24862610