Связь липопротеида(а), фенотипов апобелка(а) и аутоантител против липопротеида(а) со стенозирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей

Липопротеид(а) [Лп(а)] и низкомолекулярный фенотип апобелка (а) [апо(а)] являются факторами риска развития ишемической болезни сердца и инсульта. Данных о роли Лп(а) и фенотипов апо(а) в возникновении атеросклероза артерий нижних конечностей недостаточно.

Цель исследования. Изучение связи Лп(а), фенотипов апо(а) и аутоантител (аутоАТ) против апобелок В100 (апоВ100) – содержащих липопротеидов со стенозирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей.

Материалы и методы. В исследование были включены 622 пациента (386 мужчин и 236 женщин, средний возраст 61±12 лет), проходивших плановое обследование в отделе проблем атеросклероза ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии» МЗ РФ. Пациенты были разделены на 2 группы: основную группу составили 284 пациента со стенозирующим (≥50 %) атеросклерозом артерий нижних конечностей, контрольную группу – 338 пациентов без клинически значимого атеросклероза коронарных, сонных артерий и артерий нижних конечностей. Определение уровня липидов и Лп(а) выполнено у всех пациентов, определение аутоАТ против апоВ100­содержащих липопротеидов – у 247, фенотипирование апо(а) – у 389.

Результаты. В основной группе по сравнению с контрольной было больше мужчин, выше средний возраст, частота развития артериальной гипертонии, сахарного диабета (СД) и курения (p<0,001 во всех случаях). Концентрация Лп(а) у пациентов со стенозирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей была выше, чем в контрольной группе: 35 [14; 67] и 14 [5; 32] мг / дл соответственно (p<0,001). При построении кривых операционных характеристик концентрация Лп(а) ≥26 мг / дл была связана с наличием стенозирующего атеросклероза артерий нижних конечностей с чувствительностью 61 % и специфичностью 70 %. Уровень Лп(а) ≥26 мг / дл и низкомолекулярный фенотип апо (а) в основной группе выявлялись чаще, чем в контрольной: 61 % против 30 % и 48 % против 26 % соответственно (p<0,001 в обоих случаях). Концентрация Лп(а) ≥26 мг / дл ассоциировалась с наличием стенозирующего атеросклероза артерий нижних конечностей с отношением шансов (ОШ) 3,7 (при 95 % доверительном интервале – ДИ от 2,6 до 5,1; p<0,001), а низкомолекулярный фенотип апо(а) – с ОШ 2,6 (95 % ДИ от 1,7 до 4,0; p<0,001). По результатам логистического регрессионного анализа, Лп(а) или низкомолекулярный фенотип апо(а) наряду с возрастом, полом, наличием артериальной гипертонии, курения, СД являлись независимыми предикторами стенозирующего атеросклероза артерий нижних конечностей. Уровень аутоАТ против Лп(а) класса М у пациентов контрольной группы был значительно выше, чем у пациентов со стенозирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей (p=0,01). Cодержание в плазме аутоАТ класса G против Лп(а) и ЛНП существенно не различались в основной и контрольной группах.

Заключение. Уровень Лп(а) ≥26 мг/дл и низкомолекулярный фенотип апо(а) являются независимыми предикторами стенозирующего атеросклероза артерий нижних конечностей, тогда как вклад аутоАТ против Лп(а) в патогенез атеросклероза артерий нижних конечностей сомнителен.

1. Fowkes F. G., Rudan D., Rudan I. et al. Comparison of global estimates of prevalence and risk factors for peripheral artery disease in 2000 and 2010: a systematic review and analysis. Lancet 2013;382 (9901):1329-1340. doi.org/10.1016/s0140-6736(l3)61249-0

2. Kumbhani D.J., Steg P. G., Cannon C. P. et al.; REACH Registry Investigators. Statin therapy and long-term adverse limb outcomes in patients with peripheral artery disease: insights from the REACH registry. Eur Heart J 2014;35 (4l):2864-2872. doi.org/10.1093/eurheartj/ehu080

3. Jones W. S., Baumgartner I., Hiatt W. R. et al.; International Steering Committee and Investigators of the EUCLID Trial. Ticagrelor Compared With Clopidogrel in Patients With Prior Lower Extremity Revascularizationfor Peripheral Artery Disease. Circulation 2017;135 (3):241-250. doi.org/10.1161/circulationaha.116.025880

4. Gerhard-Herman M. D., Gornik H. L., Barrett C. et al. 2016 AHA/ ACC Guideline on the Management of Patients With Lower Extremity Peripheral Artery Disease: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Circulation 2017;135 (12):e726-e779. doi.org/10.1161/cir.0000000000000471

5. Hirsch A. T., Criqui M. H., Treat-Jacobson D. et al. Peripheral arterial disease detection, awareness, and treatment in primary care. JAMA 2001;286 (11):Ш7-Ш4. doi.org/10.1001/jama.286.11.1317

6. Aboyans V., Ricco J. B., Bartelink M. E. L. et al.; ESC Scientific Document Group. 2017 ESC Guidelines on the Diagnosis and Treatment of Peripheral Arterial Diseases, in collaboration with the European Society for Vascular Surgery (ESVS): Document covering atherosclerotic disease of extracranial carotid and vertebral, mesenteric, renal, upper and lower extremity arteriesEnd-orsed by: the European Stroke Organization (ESO) The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Peripheral Arterial Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Society for Vascular Surgery (ESVS). Eur Heart J 2018;39 (9):763-816. doi.org/10.1093/eurheartj/ehx095

7. Kronenberg F., Utermann G. Lipoprotein(a): Resurrected by genetics. J Intern Med 2013;273 (1):6-30. doi.org/10.1111/j.1365-2796.2012.02592.x

8. Erqou S., Kaptoge S., Perry P. L. et al. Lipoprotein(a) concentration and the risk of coronary heart disease, stroke, and nonvascular mortality. JAMA 2009;302 (4):412-423. doi.org/10.1001/jama.2009.1063

9. Erqou S., Thompson A., Di Angelantonio E. et al. Apolipoprotein(a) isoforms and the risk of vascular disease: systematic review of 40 studies involving 58,000 participants. J Am Coll Cardiol 2010;55 (19):2160-2167. doi.org/10.1016/j.jacc.2009.10.080

10. Prasad A., Clopton P., Ayers C. et al. Relationship of Autoantibodies to MDA-LDL and ApoB-Immune Complexes to Sex, Ethnicity, Subclinical Atherosclerosis, and Cardiovascular Events. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2017;37 (6):1213-1221. doi.org/10.1161/atvbaha.117.309101

11. Dahlen G. H. Incidence ofLp(a) among populations. In: Scanu A. M., editor. Lipoprotein(a). New York: Academic Press 1990;151-173.

12. Афанасьева О. И., Адамова И. Ю., Беневоленская Г. Ф., Покровский С. Н. Иммуноферментный метод определения липопротеида(а). Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 1995;120 (10):398-401. doi.org/10.1007/bf02444976

13. Афанасьева О. И., Ежов М. В., Афанасьева М. И. и др. Связь низкомолекулярного фенотипа апобелка(а) и концентрации липопротеида(а) с мультифокальным атеросклерозом у больных ишемической болезнью сердца. Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2010;6 (4):474-480. doi.org/10.20996/1819-6446-2010-6-4-474-480

14. Kraft H. G., Lingenhel A., Kochl S. et al. Apolipoprotein(a) kringle IV repeat number predicts risk for coronary heart disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1996;16 (6):713-719. doi.org/10.1161/01.atv.16.6.713

15. Афанасьева О. И., Клесарева Е. А., Ефремов Е. Е. и др. Иммуноферментный метод на основе химерной молекулы и олигопептидных фрагментов для определения аутоантител к ргадренорецептору у больных дилатационной кардиомиопатией. Журн. клин. лаб. диагн. 2013;4:24-27.

16. Piepoli M. F., Hoes A. W., Agewall S. et al.; Authors/Task Force Members. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: The Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of 10 societies and by invited experts) Developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR). Eur Heart J 2016;37 (29):2315-2381. doi.org/10.1093/eurheartj/ehw106

17. Criqui M. H., Langer R. D., Fronek A. et al. Mortality over a period of 10 years in patients with peripheral arterial disease. N Engl J Med 1992;326 (6):381-386. doi.org/10.1056/nejm199202063260605

18. Bonaca M. P., Nault P., Giugliano R. P. et al. Low-Density Lipoprotein Cholesterol Lowering With Evolocumab and Outcomes in Patients With Peripheral Artery Disease: Insights From the FOURIER Trial (Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Subjects With Elevated Risk). Circulation 2018;137 (4):338-350. doi.org/10.1161/circulationaha.117.032235

19. Kamstrup P. R., Tybjaerg-Hansen A., Steffensen R., Nordestgaard B. G. Genetically elevated lipoprotein(a) and increased risk of myocardial infarction. JAMA 2009;301 (22):2331-2339. doi.org/10.1001/jama.2009.801

20. Ежов М. В., Афанасьева О. И., Беневоленская Г. Ф. и др. Связь липопротеида (а) и фенотипа апобелка (а) с атеросклерозом у мужчин с ишемической болезнью сердца. Терапевтический архив 2000;72 (1):28-32.

21. van Buuren F., Sommer J. A., Kottmann T. et al. Extracardiac manifestation of elevated lipoprotein(a) levels-cumulative incidence of peripheral arterial disease and stenosis of the carotid artery. Clin Res Cardiol Suppl 2015;10:39-45. doi.org/10.1007/s11789-015-0069-x

22. Laschkolnig A., Kollerits B., Lamina C. et al. Lipoprotein(a) concentrations, apolipoprotein(a) phenotypes, and peripheral arterial disease in three independent cohorts. Cardiovasc Res 2014;103 (1):28-36. doi.org/10.1093/cvr/cvu107

23. Berard A. M., Bedel A., Le Trequesser R. et al. Novel risk factors for premature peripheral arterial occlusive disease in non-diabetic patients: a case-control study. PLoS One 2013;8 (3):e37882. doi.org/10.1371/journal.pone.0037882

24. Gurdasani D., Sjouke B., Tsimikas S. et al. Lipoprotein(a) and risk of coronary, cerebrovascular, and peripheral artery disease: the EPIC-Norfolk prospective population study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2012;32 (12):3058-3065. doi.org/10.1161/atvbaha.112.255521

25. Dieplinger B., Lingenhel A., Baumgartner N. et al. Increased serum lipoprotein(a) concentrations and low molecular weight phenotypes of apolipoprotein(a) are associated with symptomatic peripheral arterial disease. Clin Chem 2007;53 (7):1298-1305. doi.org/10.1373/clinchem.2007.088013

26. Kyaw T., Tipping P., Bobik A., Toh B. H. Protective role of natural IgM-producing B1a cells in atherosclerosis. Trends Cardiovasc Med 2012;22 (2):48-53. doi.org/10.1016/j.tcm.2012.06.011

27. Kyaw T., Tay C., Khan A. et al. Conventional B2 B cell depletion ameliorates whereas its adoptive transfer aggravates atherosclerosis. J Immunol 2010;185 (7):4410-4419. doi.org/10.4049/jimmu-nol.1000033

28. Афанасьева О. И., Пылаева Е. А., Клесарева Е. А. и др. Липопротеид (а), аутоантитела к нему и циркулирующие субпопуляции Т-лимфо-цитов как независимые факторы риска атеросклероза коронарных артерий. Терапевтический архив 2016;88 (9):31-38. doi.org/10.17116/terarkh201688931-38

29. Афанасьева О. И., Клесарева Е. А., Левашов П. А. и др. Аутоантитела против липопротеида (а) у больных с ишемической болезнью сердца. Кардиология 2014;54 (6):4-8). doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2014.05.479