Инклисиран – новая эра в гиполипидемической терапии
Аннотация
Инклисиран – новый гиполипидемический препарат, ингибирующий синтез белка PCSK9 с помощью процесса, называемого «РНК-интерференция», и представляющий собой двухцепочечную модифицированную РНК, связанную с углеводной молекулой N-ацетилгалактозамина (GalNAc) – лигандом асиалогликопротеинового рецептора, экспрессирующегося гепатоцитами. Попадая в гепатоциты, инклисиран вызывает расщепление матричной РНК и соответствующее снижение синтеза белка PCSK9. В свою очередь это приводит к усилению захвата циркулирующих липопротеидов низкой плотности (ЛНП) специфическими рецепторами гепатоцитов и соответственно к снижению их концентрации в крови. Эффективность и безопасность применения инклисирана для снижения концентрации холестерина (ХС) ЛНП в крови и влияния на риск развития кинических осложнений атеросклероза были изучены и изучаются в рамках программы ORION, включающей большое число клинических исследований. По результатам выполнения программы в настоящее время показано, что инклисиран эффективно снижает уровень ХС ЛНП и частоту развития сердечно-сосудистых осложнений в отсутствие клинически значимых неблагоприятных реакций. Важным преимуществом инклисирана по сравнению с другими липидснижающими препаратами является режим его введения – 2 раза в год, позволяющий значительно повысить приверженность пациентов к лечению и эффективность гиполипидемической терапии.
Об авторах
М. И. ВоеводаРоссия
Директор, академик, д.м.н., профессор
В. С. Гуревич
Руководитель Центра по лечению атеросклероза и нарушений липидного обмена, профессор, заведующий отделом атеросклероза научно-клинического и образовательного Центра
М. В. Ежов
доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник отдела проблем атеросклероза, руководитель лаборатории нарушений липидного обмена
И. В. Сергиенко
Профессор, доктор медицинских наук, старший научный сотрудник
Список литературы
1. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration, Baigent C, Blackwell L, Emberson J, Holland LE, Reith C. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170000 participants in 26 randomised trials. The Lancet. 2010;376(9753):1670–81. DOI: 10.1016/S0140-6736(10)61350-5
2. Mach F, Baigent C, Catapano AL, Koskinas KC, Casula M, Badimon L et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. European Heart Journal. 2020;41(1):111–88. DOI: 10.1093/eurheartj/ehz455
3. Waters DD, Brotons C, Chiang C-W, Ferrières J, Foody J, Jukema JW et al. Lipid Treatment Assessment Project 2: A Multinational Survey to Evaluate the Proportion of Patients Achieving Low-Density Lipoprotein Cholesterol Goals. Circulation. 2009;120(1):28–34. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.108.838466
4. Gitt AK, Lautsch D, Ferrieres J, Kastelein J, Drexel H, Horack M et al. Low-density lipoprotein cholesterol in a global cohort of 57,885 statintreated patients. Atherosclerosis. 2016;255:200–9. DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2016.09.004
5. Zhang H, Plutzky J, Skentzos S, Morrison F, Mar P, Shubina M et al. Discontinuation of Statins in Routine Care Settings: A Cohort Study. Annals of Internal Medicine. 2013;158(7):526–34. DOI: 10.7326/0003-4819-158-7-201304020-00004
6. Cohen JC, Boerwinkle E, Mosley TH, Hobbs HH. Sequence Variations in PCSK9, Low LDL, and Protection against Coronary Heart Disease. New England Journal of Medicine. 2006;354(12):1264–72. DOI: 10.1056/NEJMoa054013
7. Banach M, Rizzo M, Obradovic M, Montalto G, Rysz J, Mikhailidis DP et al. PCSK9 Inhibition - A Novel Mechanism to Treat Lipid Disorders? Current Pharmaceutical Design. 2013;19(21):3869–77. DOI: 10.2174/13816128113199990303
8. Chaudhary R, Garg J, Shah N, Sumner A. PCSK9 inhibitors: A new era of lipid lowering therapy. World Journal of Cardiology. 2017;9(2):76–91. DOI: 10.4330/wjc.v9.i2.76
9. Watts GF, Chan DC, Dent R, Somaratne R, Wasserman SM, Scott R et al. Factorial Effects of Evolocumab and Atorvastatin on Lipoprotein Metabolism. Circulation. 2017;135(4):338–51. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.025080
10. Reyes-Soffer G, Pavlyha M, Ngai C, Thomas T, Holleran S, Ramakrishnan R et al. Effects of PCSK9 Inhibition with Alirocumab on Lipoprotein Metabolism in Healthy Humans. Circulation. 2017;135(4):352–62. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.025253
11. Karagiannis AD, Liu M, Toth PP, Zhao S, Agrawal DK, Libby P et al. Pleiotropic Anti-atherosclerotic Effects of PCSK9 Inhibitors From Molecular Biology to Clinical Translation. Current Atherosclerosis Reports. 2018;20(4):20. DOI: 10.1007/s11883-018-0718-x
12. Banach M, Rizzo M, Toth PP, Farnier M, Davidson MH, Al-Rasadi K et al. Statin intolerance – an attempt at a unified definition. Position paper from an International Lipid Expert Panel. Archives of Medical Science. 2015;11(1):1–23. DOI: 10.5114/aoms.2015.49807
13. Banach M, Patti AM, Giglio RV, Cicero AFG, Atanasov AG, Bajraktari G et al. The Role of Nutraceuticals in Statin Intolerant Patients. Journal of the American College of Cardiology. 2018;72(1):96–118. DOI: 10.1016/j.jacc.2018.04.040
14. Banerjee Y, Santos RD, Al-Rasadi K, Rizzo M. Targeting PCSK9 for therapeutic gains: Have we addressed all the concerns? Atherosclerosis. 2016;248:62–75. DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2016.02.018
15. Wittrup A, Lieberman J. Knocking down disease: a progress report on siRNA therapeutics. Nature Reviews Genetics. 2015;16(9):543–52. DOI: 10.1038/nrg3978
16. Carthew RW, Sontheimer EJ. Origins and Mechanisms of miRNAs and siRNAs. Cell. 2009;136(4):642–55. DOI: 10.1016/j.cell.2009.01.035
17. Bernards R. Exploring the Uses of RNAi – Gene Knockdown and the Nobel Prize. New England Journal of Medicine. 2006;355(23):2391–3. DOI: 10.1056/NEJMp068242
18. Siomi H, Siomi MC. On the road to reading the RNA-interference code. Nature. 2009;457(7228):396–404. DOI: 10.1038/nature07754
19. Liu J, Carmell MA, Rivas FV, Marsden CG, Thomson JM, Song J-J et al. Argonaute2 Is the Catalytic Engine of Mammalian RNAi. Science. 2004;305(5689):1437–41. DOI: 10.1126/science.1102513
20. Meister G. Argonaute proteins: functional insights and emerging roles. Nature Reviews Genetics. 2013;14(7):447–59. DOI: 10.1038/nrg3462
21. Sledz CA, Holko M, de Veer MJ, Silverman RH, Williams BRG. Activation of the interferon system by short-interfering RNAs. Nature Cell Biology. 2003;5(9):834–9. DOI: 10.1038/ncb1038
22. Ozcan G, Ozpolat B, Coleman RL, Sood AK, Lopez-Berestein G. Preclinical and clinical development of siRNA-based therapeutics. Advanced Drug Delivery Reviews. 2015;87: 108–19. DOI: 10.1016/j.addr.2015.01.007
23. Rand TA, Petersen S, Du F, Wang X. Argonaute2 Cleaves the Anti-Guide Strand of siRNA during RISC Activation. Cell. 2005;123(4):621–9. DOI: 10.1016/j.cell.2005.10.020
24. Huang X, Leroux J-C, Castagner B. Well-Defined Multivalent Ligands for Hepatocytes Targeting via Asialoglycoprotein Receptor. Bioconjugate Chemistry. 2017;28(2):283–95. DOI: 10.1021/acs.bioconjchem.6b00651
25. Wang N, Tall AR. A New Approach to PCSK9 Therapeutics. Circulation Research. 2017;120(7):1063–5. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.117.310610
26. Cupido AJ, Kastelein JP. Inclisiran for the treatment of hypercholesterolaemia: implications and unanswered questions from the ORION trials. Cardiovascular Research (2020) 116, e136–e139; doi:10.1093/cvr/cvaa212
27. Nishikido T, Ray KK. Inclisiran for the treatment of dyslipidemia. Expert Opinion on Investigational Drugs. 2018;27(3):287–94. DOI: 10.1080/13543784.2018.1442435
28. Springer AD, Dowdy SF. GalNAc-siRNA Conjugates: Leading the Way for Delivery of RNAi Therapeutics. Nucleic Acid Therapeutics. 2018;28(3):109–18. DOI: 10.1089/nat.2018.0736
29. Nair JK, Willoughby JLS, Chan A, Charisse K, Alam MdR, Wang Q et al. Multivalent N-Acetylgalactosamine-Conjugated siRNA Localizes in Hepatocytes and Elicits Robust RNAi-Mediated Gene Silencing. Journal of the American Chemical Society. 2014;136(49):16958–61. DOI: 10.1021/ja505986a
30. Lamb YN. Inclisiran: First Approval. Drugs. 2021;81(3):389–95. DOI: 10.1007/s40265-021-01473-6
31. Frank-Kamenetsky M, Grefhorst A, Anderson NN, Racie TS, Bramlage B, Akinc A et al. Therapeutic RNAi targeting PCSK9 acutely lowers plasma cholesterol in rodents and LDL cholesterol in nonhuman primates. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2008;105(33):11915–20. DOI: 10.1073/pnas.0805434105
32. Banerjee Y, Pantea Stoian A, Cicero AFG, Fogacci F, Nikolic D, Sachinidis A et al. Inclisiran: a small interfering RNA strategy targeting PCSK9 to treat hypercholesterolemia. Expert Opinion on Drug Safety. 2022;21(1):9–20. DOI: 10.1080/14740338.2022.1988568
33. Raal FJ, Kallend D, Ray KK, Turner T, Koenig W, Wright RS et al. Inclisiran for the Treatment of Heterozygous Familial Hypercholesterolemia. New England Journal of Medicine. 2020;382(16):1520–30. DOI: 10.1056/NEJMoa1913805
34. Ray KK, Wright RS, Kallend D, Koenig W, Leiter LA, Raal FJ et al. Two Phase 3 Trials of Inclisiran in Patients with Elevated LDL Cholesterol. New England Journal of Medicine. 2020;382(16):1507–19. DOI: 10.1056/NEJMoa1912387
35. Khan SA, Naz A, Qamar Masood M, Shah R. Meta-Analysis of Inclisiran for the Treatment of Hypercholesterolemia. The American Journal of Cardiology. 2020;134:69–73. DOI: 10.1016/j.amjcard.2020.08.018
36. Kallend D, Stoekenbroek R, He Y, Smith PF, Wijngaard P. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of inclisiran, a small interfering RNA therapy, in patients with hepatic impairment. Journal of Clinical Lipidology. 2022;16(2):208–19. DOI: 10.1016/j.jacl.2022.01.001
37. Wright RS, Collins MG, Stoekenbroek RM, Robson R, Wijngaard PLJ, Landmesser U et al. Effects of Renal Impairment on the Pharmacokinetics, Efficacy, and Safety of Inclisiran: An Analysis of the ORION-7 and ORION-1 Studies. Mayo Clinic Proceedings. 2020;95(1):77–89. DOI: 10.1016/j.mayocp.2019.08.021
38. Leng G. Radical or not, NICE makes evidence based recommendations. BMJ. 2021;375:n2831. DOI: 10.1136/bmj.n2831
Рецензия
Для цитирования:
Воевода М.И., Гуревич В.С., Ежов М.В., Сергиенко И.В. Инклисиран – новая эра в гиполипидемической терапии. Кардиология. 2022;62(6):57-62. https://doi.org/10.18087/cardio.2022.6.n2115
For citation:
Voevoda M.I., Gurevich V.S., Ezhov M.V., Sergienko I.V. Inclisiran – a new era in lipid-lowering therapy. Kardiologiia. 2022;62(6):57-62. (In Russ.) https://doi.org/10.18087/cardio.2022.6.n2115