Коэнзим Q-10 в лечении больных с хронической сердечной недостаточностью и сниженной фракцией выброса левого желудочка: систематический обзор и мета-анализ

Цель    Целью исследования была оценка влияния терапии коэнзимом Q-10 у пациентов с ХСН на общую и сердечно-сосудистую смертность. Коэнзим Q-10 (Q-10) увеличивает перенос электронов в дыхательной митохондриальной цепи и обладает противовоспалительным и антиоксидантными эффектами, приводящими к улучшению функции эндотелия сосудов и снижению посленагрузки, что облегчает насосную деятельность сердца. У пациентов с низкой фракцией выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) (ХСНнФВ) отмечается снижение уровня Q-10.
Материал и методы    Критерии включения в мета-анализ: 1) плацебо-контролируемые исследования; 2) включение не менее 100 пациентов; 3) публикация после 2010 года, что подразумевает оптимальную базовую терапию ХСН; 4) длительность не менее 6 месяцев; 5) включение сообщения о сердечно-сосудистой и / или общей смертности; 6) использование достаточных доз коэнзима Q-10 (>100 мг / сут.). Поиск проводился в базах данных CENTRAL, MEDLINE, Embase, Web of Science, E-library, ClinicalTrials.gov. Первичным показателем эффективности в данном систематическом обзоре и мета-анализе являлась смерть от всех причин. Вторичной точкой – смерть от сердечно-сосудистых причин. Мета-анализ проводился по методу Mantel-Haenszel. Оценка статистической гетерогенности проводилась критерием Кокрана (I2). При I2≥50 % использовалась модель случайных эффектов, а при I2<50 модель фиксированного эффекта.
Результаты    Были проанализированы работы в период c 01.01.2011 до 01.12.2021 и выявлены 357 публикаций, из которых 23 соответствовали исследуемой теме, но только 6 (описывающие результаты четырех рандомизированных клинических исследований – РКИ), полностью соответствовали заявленным критериям. В окончательный анализ вошли результаты лечения 1139 пациентов (586 получавших лечение коэнзимом Q-10 и 553 – плацебо). Риск смерти по любым причинам проанализирован по данным 4 РКИ (1139 пациентов). Снижение риска на фоне применения Q-10 составило 36 % (ОШ=0,64, 95 % ДИ 0,48–0,87, р=0,004). Гетерогенность исследований была низкой (Chi2=0,84; p=0,84; I2=0 %). Риск сердечно-сосудистой смертности проанализирован по данным двух РКИ (863 больных). Снижение риска на фоне применения Q-10 было статистически значимым и составило 55 % (ОШ=0,45, 95 % ДИ: 0,32–0,64, р=0,00001). И в этом случае гетерогенность данных была низкой (Chi2=0,41; p=0,52; I2=0 %).
Заключение    Проведенный мета-анализ подтвердил положительное влияние коэнзима Q-10 на прогноз пациентов с ХСНнФВ, получающих рекомендованную базовую терапию.

1. McDonagh TA, Metra M, Adamo M, Gardner RS, Baumbach A, Böhm M et al. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. European Heart Journal. 2021;42(36):3599–726. DOI: 10.1093/eurheartj/ehab368

2. Heidenreich PA, Fonarow GC, Breathett K, Jurgens CY, Pisani BA, Pozehl BJ et al. 2020 ACC/AHA Clinical Performance and Quality Measures for Adults With Heart Failure. Journal of the American College of Cardiology. 2020;76(21):2527–64. DOI: 10.1016/j.jacc.2020.07.023

3. Мареев В.Ю., Фомин И.В., Агеев Ф.Т., Беграмбекова Ю.Л., Васюк Ю.А., Гарганеева А.А. и др. Клинические рекомендации ОССН – РКО – РНМОТ. Сердечная недостаточность: хроническая (ХСН) и острая декомпенсированная (ОДСН). Диагностика, профилактика и лечение. Кардиология. 2018;58(6S):8-158. DOI: 10.18087/cardio.2475

4. Packer M, Zannad F. Do the Favorable Effects of Digoxin and SGLT2 Inhibitors Really Differ in Patients with Heart Failure and a Reduced Ejection Fraction? A Provocative Side-by-Side Examination of Trial Outcomes. Journal of Cardiac Failure. 2022;28(4):682–3. DOI: 10.1016/j.cardfail.2022.01.001

5. Teerlink JR, Diaz R, Felker GM, McMurray JJV, Metra M, Solomon SD et al. Effect of Ejection Fraction on Clinical Outcomes in Patients Treated With Omecamtiv Mecarbil in GALACTIC-HF. Journal of the American College of Cardiology. 2021;78(2):97–108. DOI: 10.1016/j.jacc.2021.04.065

6. Lopaschuk GD, Ussher JR, Folmes CDL, Jaswal JS, Stanley WC. Myocardial Fatty Acid Metabolism in Health and Disease. Physiological Reviews. 2010;90(1):207–58. DOI: 10.1152/physrev.00015.2009

7. Riehle C, Weatherford ET, Wende AR, Jaishy BP, Seei AW, McCarty NS et al. Insulin receptor substrates differentially exacerbate insulinmediated left ventricular remodeling. JCI Insight. 2020;5(6):e134920. DOI: 10.1172/jci.insight.134920

8. Shimizu I, Minamino T, Toko H, Okada S, Ikeda H, Yasuda N et al. Excessive cardiac insulin signaling exacerbates systolic dysfunction induced by pressure overload in rodents. Journal of Clinical Investigation. 2010;120(5):1506–14. DOI: 10.1172/JCI40096

9. Lopaschuk GD, Karwi QG, Tian R, Wende AR, Abel ED. Cardiac Energy Metabolism in Heart Failure. Circulation Research. 2021;128(10):1487–513. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.121.318241

10. Crane FL, Hatefi Y, Lester RL, Widmer C. Isolation of a quinone from beef heart mitochondria. Biochimica et Biophysica Acta. 1957;25:220–1. DOI: 10.1016/0006-3002(57)90457-2

11. MLA style. The Nobel Prize in Chemistry 1978. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach. [Интернет] Available at: https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/1978/summary/

12. Neubauer S. The Failing Heart — An Engine Out of Fuel. New England Journal of Medicine. 2007;356(11):1140–51. DOI: 10.1056/NEJMra063052

13. Greenberg S, Frishman WH. Co-Enzyme Q10: A New Drug for Cardiovascular Disease. The Journal of Clinical Pharmacology. 1990;30(7):596–608. DOI: 10.1002/j.1552-4604.1990.tb01862.x

14. Di Lorenzo A, Iannuzzo G, Parlato A, Cuomo G, Testa C, Coppola M et al. Clinical Evidence for Q10 Coenzyme Supplementation in Heart Failure: From Energetics to Functional Improvement. Journal of Clinical Medicine. 2020;9(5):1266. DOI: 10.3390/jcm9051266

15. Tsai K-L, Huang Y-H, Kao C-L, Yang D-M, Lee H-C, Chou H-Y et al. A novel mechanism of coenzyme Q10 protects against human endothelial cells from oxidative stress-induced injury by modulating NO-related pathways. The Journal of Nutritional Biochemistry. 2012;23(5):458–68. DOI: 10.1016/j.jnutbio.2011.01.011

16. Tomasetti M, Littarru GP, Stocker R, Alleva R. Coenzyme Q10 enrichment decreases oxidative DNA damage in human lymphocytes. Free Radical Biology and Medicine. 1999;27(9–10):1027–32. DOI: 10.1016/S0891-5849(99)00132-X

17. Åberg F, Appelkvist E-L, Dallner G, Ernster L. Distribution and redox state of ubiquinones in rat and human tissues. Archives of Biochemistry and Biophysics. 1992;295(2):230–4. DOI: 10.1016/0003-9861(92)90511-T

18. Pala R, Orhan C, Tuzcu M, Sahin N, Ali S, Cinar V et al. Coenzyme Q10 Supplementation Modulates NFκB and Nrf2 Pathways in Exercise Training. Journal of Sports Science & Medicine. 2016;15(1):196–203. PMID: 26957943

19. Ulla A, Mohamed MK, Sikder B, Rahman AT, Sumi FA, Hossain M et al. Coenzyme Q10 prevents oxidative stress and fibrosis in isoprenaline induced cardiac remodeling in aged rats. BMC Pharmacology and Toxicology. 2017;18(1):29. DOI: 10.1186/s40360-017-0136-7

20. Quinzii CM, López LC, Von‐Moltke J, Naini A, Krishna S, Schuelke M et al. Respiratory chain dysfunction and oxidative stress correlate with severity of primary CoQ10 deficiency. The FASEB Journal. 2008;22(6):1874–85. DOI: 10.1096/fj.07-100149

21. Folkers K, Vadhanavikit S, Mortensen SA. Biochemical rationale and myocardial tissue data on the effective therapy of cardiomyopathy with coenzyme Q10. Proceedings of the National Academy of Sciences. 1985;82(3):901–4. DOI: 10.1073/pnas.82.3.901

22. Molyneux SL, Florkowski CM, George PM, Pilbrow AP, Frampton CM, Lever M et al. Coenzyme Q10. Journal of the American College of Cardiology. 2008;52(18):1435–41. DOI: 10.1016/j.jacc.2008.07.044

23. McMurray JJV, Dunselman P, Wedel H, Cleland JGF, Lindberg M, Hjalmarson Å et al. Coenzyme Q10, Rosuvastatin, and Clinical Outcomes in Heart Failure. Journal of the American College of Cardiology. 2010;56(15):1196–204. DOI: 10.1016/j.jacc.2010.02.075

24. Sander S, Coleman CI, Patel AA, Kluger J, Michael White C. The Impact of Coenzyme Q10 on Systolic Function in Patients With Chronic Heart Failure. Journal of Cardiac Failure. 2006;12(6):464–72. DOI: 10.1016/j.cardfail.2006.03.007

25. Madmani ME, Yusuf Solaiman A, Tamr Agha K, Madmani Y, Shahrour Y, Essali A et al. Coenzyme Q10 for heart failure. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2014;6:CD008684. DOI: 10.1002/14651858.CD008684.pub2

26. Мареев В.Ю., Минина Ю.В., Беграмбекова Ю.Л. КУДЕсан® (капли 3 % для приема внутрь) в лечении больных Сердечной Недостаточностью: эффективность И безопасность в Комбинации со стандартной терапией (КУДЕСНИК). Дизайн и результаты проспективного рандомизированного двойного слепого исследования КУДЕСНИК. Журнал Сердечная Недостаточность. 2016;17(4):236–49. DOI: 10.18087/rhfj.2016.4.2257

27. Каленикова Е.И., Городецкая Е.А., Медведев О.С. Биодоступность коэнзима Q10 в различных лекарственных формах. Химико-фармацевтический журнал. 2009;43(8):41–4

28. Каленикова Е.И., Городецкая Е.А., Медведев О.С. Фармакокинетика коэнзима Q10. Русский Медицинский Журнал. 2008;16(5):338-40

29. Харитонова Е.В., Каленикова Е.И., Городецкая Е.А., Медведев О.С. Фармакокинетика солюбилизированного CoQ10 в составе препарата кудесан при парентеральных путях введения. Сибирское Медицинское Обозрение. 2013;6(84):26-9

30. Alehagen U, Johansson P, Björnstedt M, Rosén A, Dahlström U. Cardiovascular mortality and N-terminal-proBNP reduced after combined selenium and coenzyme Q10 supplementation: A 5-year prospective randomized double-blind placebo-controlled trial among elderly Swedish citizens. International Journal of Cardiology. 2013;167(5):1860–6. DOI: 10.1016/j.ijcard.2012.04.156

31. Alehagen U, Aaseth J, Johansson P. Reduced Cardiovascular Mortality 10 Years after Supplementation with Selenium and Coenzyme Q10 for Four Years: Follow-Up Results of a Prospective Randomized Double-Blind Placebo-Controlled Trial in Elderly Citizens. PLOS ONE. 2015;10(12):e0141641. DOI: 10.1371/journal.pone.0141641

32. Mortensen SA, Rosenfeldt F, Kumar A, Dolliner P, Filipiak KJ, Pella D et al. The Effect of Coenzyme Q10 on Morbidity and Mortality in Chronic Heart Failure: results from Q-SYMBIO: a randomized double-blind trial. JACC: Heart Failure. 2014;2(6):641–9. DOI: 10.1016/j.jchf.2014.06.008

33. Mortensen AL, Rosenfeldt F, Filipiak KJ. Effect of coenzyme Q10 in Europeans with chronic heart failure: A sub-group analysis of the Q-SYMBIO randomized double-blind trial. Cardiology Journal. 2019;26(2):147–56. DOI: 10.5603/CJ.a2019.0022

34. DiNicolantonio JJ, Bhutani J, McCarty MF, O’Keefe JH. Coenzyme Q10 for the treatment of heart failure: a review of the literature. Open Heart. 2015;2(1):e000326. DOI: 10.1136/openhrt-2015-000326

35. Sharma A, Fonarow GC, Butler J, Ezekowitz JA, Felker GM. Coenzyme Q10 and Heart Failure: A State-of-the-Art Review. Circulation: Heart Failure. 2016;9(4):e002639. DOI: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.115.002639

36. Ezekowitz JA. Time to Energize Coenzyme Q 10 for Patients with Heart Failure? JACC: Heart Failure. 2014;2(6):650–2. DOI: 10.1016/j.jchf.2014.07.007

37. Mortensen SA. Coenzyme Q 10. JACC: Heart Failure. 2015;3(3):270–1. DOI: 10.1016/j.jchf.2014.12.006

38. Lei L, Liu Y. Efficacy of coenzyme Q10 in patients with cardiac failure: a meta-analysis of clinical trials. BMC Cardiovascular Disorders. 2017;17(1):196. DOI: 10.1186/s12872-017-0628-9

39. Zhao Q, Kebbati AH, Zhang Y, Tang Y, Okello E, Huang C. Effect of Coenzyme Q10 on the Incidence of Atrial Fibrillation in Patients With Heart Failure. Journal of Investigative Medicine. 2015;63(5):735–9. DOI: 10.1097/JIM.0000000000000202

40. Al Saadi T, Assaf Y, Farwati M, Turkmani K, Al-Mouakeh A, Shebli B и др. Coenzyme Q10 for heart failure. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2021;2:CD008684. DOI: 10.1002/14651858.CD008684.pub3

41. Sterne JAC, Savović J, Page MJ, Elbers RG, Blencowe NS, Boutron I et al. RoB 2: a revised tool for assessing risk of bias in randomised trials. BMJ. 2019;366:l4898. DOI: 10.1136/bmj.l4898

42. Page MJ, Moher D, Bossuyt PM, Boutron I, Hoffmann TC, Mulrow CD et al. PRISMA 2020 explanation and elaboration: updated guidance and exemplars for reporting systematic reviews. BMJ. 2021;372:n160. DOI: 10.1136/bmj.n160

43. Cochrane Training. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions. [Интернет] Available at: https://training.cochrane.org/handbook/current

44. ФГБУ «ЦЭККМП» Минздрава России. Методические рекомендации по проведению мета-анализа. Москва 2017. Доступно на: https://rosmedex.ru/pub

45. Egger M, Smith GD, Schneider M, Minder C. Bias in meta-analysis detected by a simple, graphical test. BMJ. 1997;315(7109):629–34. DOI: 10.1136/bmj.315.7109.629

46. Sterne JAC, Sutton AJ, Ioannidis JPA, Terrin N, Jones DR, Lau J et al. Recommendations for examining and interpreting funnel plot asymmetry in meta-analyses of randomised controlled trials. BMJ. 2011;343(jul22 1):d4002. DOI: 10.1136/bmj.d4002

47. Bomer N, Grote Beverborg N, Hoes MF, Streng KW, Vermeer M, Dokter MM et al. Selenium and outcome in heart failure. European Journal of Heart Failure. 2020;22(8):1415–23. DOI: 10.1002/ejhf.1644

48. Al-Mubarak AA, van der Meer P, Bomer N. Selenium, Selenoproteins, and Heart Failure: Current Knowledge and Future Perspective. Current Heart Failure Reports. 2021;18(3):122–31. DOI: 10.1007/s11897-021-00511-4

49. ФГБУ «ЦЭККМП» Минздрава России. Методические рекомендации по шкалам. Москва 2017. Доступно на: https://rosmedex.ru/wp-content/uploads/2018/02/MR-po-shkalam.pdf

50. Bouabdallaoui N, Tardif J-C, Waters DD, Pinto FJ, Maggioni AP, Diaz R et al. Time-to-treatment initiation of colchicine and cardiovascular outcomes after myocardial infarction in the Colchicine Cardiovascular Outcomes Trial (COLCOT). European Heart Journal. 2020;41(42):4092–9. DOI: 10.1093/eurheartj/ehaa659

51. Pessoa-Amorim G, Campbell M, Fletcher L, Horby P, Landray M, Mafham M et al. Making trials part of good clinical care: lessons from the RECOVERY trial. Future Healthcare Journal. 2021;8(2):e243–50. DOI: 10.7861/fhj.2021-0083