Взаимосвязь жесткости магистральных сосудов и биомаркеров накопления сенесцентных клеток у пожилых пациентов

Цель    Изучить связь между жесткостью сосудистой стенки и известными маркерами накопления сенесцентных клеток в крови, клетках и тканях у пожилых пациентов.
Материал и методы    В исследование включали пациентов мужского и женского пола в возрасте 65 лет и старше, направленных на плановое оперативное вмешательство, предполагающее проведение хирургического разреза в области передней брюшной стенки или крупных суставов, и отвечающих критериям включения и исключения. Всем пациентам проводилась оценка традиционных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), жесткости артериальной стенки (по скорости пульсовой волны (СПВ)), а также во время оперативного вмешательства осуществлялся забор биоматериалов (периферическая кровь, кожа, подкожная жировая клетчатка), из которых затем выделяли несколько типов клеток и проводили гистологический анализ с целью оценки различных маркеров сенесцентных клеток.
Результаты    В исследование было включено 80 пациентов в возрасте от 65 до 90 лет. С помощью корреляционного анализа выделены наиболее значимые показатели, отражающие накопление сенесцентных клеток на системном, тканевом и клеточном уровнях (r>0,3, при р<0,05), демонстрировавшие положительные и отрицательные корреляции с СПВ. В качестве изучаемых маркеров старения были отобраны следующие показатели в плазме крови: инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1), фактор роста фибробластов 21 (FGF-21), молекула адгезии сосудистого эндотелия 1 (VCAM-1); при этом выявлена значимая отрицательная корреляционная связь между СПВ и уровнем IGF-1. Среди тканевых маркеров ожидаемо продемонстрировал положительную корреляционную связь ключевой маркер накопления сенесцентных клеток в тканях – P16INK: r=0,394 (p<0,05). Средней силы корреляция выявлена с параметрами прироста мезенхимных стромальных клеток и фибробластов за 96 часов, а также слабая корреляция с IL-6, как элементом SASP (специфический секреторный фенотип, ассоциированный со старением). Результаты многофакторного линейного регрессионного анализа показали, что маркер плазмы крови VCAM-1 и клеточный маркер прирост фибробластов за 96 ч связаны с СПВ независимо от возраста.
Заключение    Жесткость магистральных артерий, измеренная с помощью СПВ, значимо связана с рядом плазменных, тканевых и клеточных маркеров накопления сенесцентных клеток. Этот факт позволяет рассматривать СПВ в качестве претендента на включение в панель параметров для оценки и мониторирования биологического возраста организма при проведении сенолитической терапии.

1. St Sauver JL, Boyd CM, Grossardt BR, Bobo WV, Finney Rutten LJ, Roger VL et al. Risk of developing multimorbidity across all ages in an historical cohort study: differences by sex and ethnicity. BMJ Open. 2015;5(2):e006413. DOI: 10.1136/bmjopen-2014-006413

2. Kirkland JL. Translating the Science of Aging into Therapeutic Interventions. Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine. 2016;6(3):a025908. DOI: 10.1101/cshperspect.a025908

3. Kirkland JL, Tchkonia T. Senolytic drugs: from discovery to translation. Journal of Internal Medicine. 2020;288(5):518–36. DOI: 10.1111/joim.13141

4. World Health Organization. A global brief of hypertension. Silent killer, global public health crisis: World Health Day 2013. 2013. [Av. at: https://www.who.int/publications/i/item/a-global-brief-on-hypertension-silent-killer-global-public-health-crisis-world-health-day-2013]

5. Özcan S, Alessio N, Acar MB, Mert E, Omerli F, Peluso G et al. Unbiased analysis of senescence associated secretory phenotype (SASP) to identify common components following different genotoxic stresses. Aging. 2016;8(7):1316–29. DOI: 10.18632/aging.100971

6. Baker DJ, Childs BG, Durik M, Wijers ME, Sieben CJ, Zhong J et al. Naturally occurring p16Ink4a-positive cells shorten healthy lifespan. Nature. 2016;530(7589):184–9. DOI: 10.1038/nature16932

7. Kirkland JL, Tchkonia T. Cellular Senescence: A Translational Perspective. EBioMedicine. 2017;21:21–8. DOI: 10.1016/j.ebiom.2017.04.013

8. Liu Y, Sanoff HK, Cho H, Burd CE, Torrice C, Ibrahim JG et al. Expression of p16INK4a in peripheral blood T-cells is a biomarker of human aging. Aging Cell. 2009;8(4):439–48. DOI: 10.1111/j.1474-9726.2009.00489.x

9. Spazzafumo L, Mensà E, Matacchione G, Galeazzi T, Zampini L, Recchioni R et al. Age-related modulation of plasmatic beta-Galactosidase activity in healthy subjects and in patients affected by T2DM. Oncotarget. 2017;8(55):93338–48. DOI: 10.18632/oncotarget.21848

10. Moslehi J, DePinho RA, Sahin E. Telomeres and Mitochondria in the Aging Heart. Circulation Research. 2012;110(9):1226–37. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.111.246868

11. Salminen A, Kaarniranta K, Kauppinen A. Insulin/IGF-1 signaling promotes immunosuppression via the STAT3 pathway: impact on the aging process and age-related diseases. Inflammation Research. 2021;70(10–12):1043–61. DOI: 10.1007/s00011-021-01498-3

12. Vitale G, Pellegrino G, Vollery M, Hofland LJ. ROLE of IGF-1 System in the Modulation of Longevity: Controversies and New Insights from a Centenarians’ Perspective. Frontiers in Endocrinology. 2019; 10:27. DOI: 10.3389/fendo.2019.00027

13. Matjusaitis M, Chin G, Sarnoski EA, Stolzing A. Biomarkers to identify and isolate senescent cells. Ageing Research Reviews. 2016;29:1–12. DOI: 10.1016/j.arr.2016.05.003

14. Birch J, Gil J. Senescence and the SASP: many therapeutic avenues. Genes & Development. 2020;34(23–24):1565–76. DOI: 10.1101/gad.343129.120

15. Mikael L de R, Paiva AMG de, Gomes MM, Sousa ALL, Jardim PCBV, Vitorino PV de O et al. Vascular Aging and Arterial Stiffness. Arquivos Brasileiros de Cardiologia. 2017;109(3):253–8. DOI: 10.5935/abc.20170091

16. Кобалава Ж.Д., Конради А.О., Недогода С.В., Шляхто Е.В., Арутюнов Г.П., Баранова Е.И. и др. Артериальная гипертензия у взрослых. Клинические рекомендации 2020. Российский кардиологический журнал. 2020;25(3):149-218. DOI: 10.15829/1560-4071-2020-3-3786

17. Vlachopoulos C, Terentes-Printzios D, Laurent S, Nilsson PM, Protogerou AD, Aznaouridis K et al. Association of Estimated Pulse Wave Velocity with Survival: A Secondary Analysis of SPRINT. JAMA Network Open. 2019;2(10):e1912831. DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2019.12831

18. Ткаченко Ю.В., Стражеско И.Д., Борисов Е.Н., Плисюк А.Г., Орлова Я.А. Адаптация методики измерения скорости пульсовой волны для скрининговых обследований в амбулаторной практике. Клиническая практика. 2019;10(1):48–56. DOI: 10.17816/clinpract10148-56

19. Сорокина А.Г., Орлова Я.А., Григорьева О.А., Новоселецкая Е.С., Басалова Н.А., Александрушкина Н.А. и др. Создание коллекции биологических образцов разного типа, полученных от пожилых пациентов, для изучения взаимосвязей клинических, системных, тканевых и клеточных биомаркеров накопления сенесцентных клеток при старении. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2021;20(8):164-75. DOI: 10.15829/1728-8800-2021-3051

20. Avolio AP, Kuznetsova T, Heyndrickx GR, Kerkhof PLM, Li JK-J. Arterial Flow, Pulse Pressure and Pulse Wave Velocity in Men and Women at Various Ages. Advances in Experimental Medicine and Biology. 2018;1065:153–68. DOI: 10.1007/978-3-319-77932-4_10

21. Battistoni A, Michielon A, Marino G, Savoia C. Vascular Aging and Central Aortic Blood Pressure: From Pathophysiology to Treatment. High Blood Pressure & Cardiovascular Prevention. 2020;27(4):299–308. DOI: 10.1007/s40292-020-00395-w

22. Johnson SC. Nutrient Sensing, Signaling and Ageing: The Role of IGF-1 and mTOR in Ageing and Age-Related Disease. Subcell Biochemistry. 2018;90:49–97. DOI: 10.1007/978-981-13-2835-0_3

23. Chisalita SI, Johansson GS, Liefvendahl E, Bäck K, Arnqvist HJ. Human aortic smooth muscle cells are insulin resistant at the receptor level but sensitive to IGF1 and IGF2. Journal of Molecular Endocrinology. 2009;43(6):231–9. DOI: 10.1677/JME-09-0021

24. Planavila A, Redondo-Angulo I, Villarroya F. FGF21 and Cardiac Physiopathology. Frontiers in Endocrinology. 2015;6:133. DOI: 10.3389/fendo.2015.00133

25. Planavila A, Redondo-Angulo I, Ribas F, Garrabou G, Casademont J, Giralt M et al. Fibroblast growth factor 21 protects the heart from oxidative stress. Cardiovascular Research. 2015;106(1):19–31. DOI: 10.1093/cvr/cvu263

26. Joki Y, Ohashi K, Yuasa D, Shibata R, Ito M, Matsuo K et al. FGF21 attenuates pathological myocardial remodeling following myocardial infarction through the adiponectin-dependent mechanism. Biochemical and Biophysical Research Communications. 2015;459(1):124–30. DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.02.081

27. Rupérez C, Lerin C, Ferrer-Curriu G, Cairo M, Mas-Stachurska A, Sitges M et al. Autophagic control of cardiac steatosis through FGF21 in obesity-associated cardiomyopathy. International Journal of Cardiology. 2018;260:163–70. DOI: 10.1016/j.ijcard.2018.02.109

28. Cardoso AL, Fernandes A, Aguilar-Pimentel JA, de Angelis MH, Guedes JR, Brito MA et al. Towards frailty biomarkers: Candidates from genes and pathways regulated in aging and age-related diseases. Ageing Research Reviews. 2018;47:214–77. DOI: 10.1016/j.arr.2018.07.004

29. Tezze C, Romanello V, Sandri M. FGF21 as Modulator of Metabolism in Health and Disease. Frontiers in Physiology. 2019;10:419. DOI: 10.3389/fphys.2019.00419

30. Chen W, Tian B, Liang J, Yu S, Zhou Y, Li S. Matrix stiffness regulates the interactions between endothelial cells and monocytes. Biomaterials. 2019;221:119362. DOI: 10.1016/j.biomaterials.2019.119362

31. Srivastava P, Badhwar S, Chandran DS, Jaryal AK, Jyotsna VP, Deepak KK. Imbalance between Angiotensin II - Angiotensin (1- 7) system is associated with vascular endothelial dysfunction and inflammation in type 2 diabetes with newly diagnosed hypertension. Diabetes & Metabolic Syndrome: Clinical Research & Reviews. 2019;13(3):2061–8. DOI: 10.1016/j.dsx.2019.04.042

32. Stanifer JW, Landerman L, Pieper CF, Huffman KM, Kraus WE. Relations of established aging biomarkers (IL-6, D-dimer, s-VCAM) to glomerular filtration rate and mortality in community-dwelling elderly adults. Clinical Kidney Journal. 2018;11(3):377–82. DOI:10.1093/ckj/sfx097

33. Villarroya J, Gallego-Escuredo JM, Delgado-Anglés A, Cairó M, Moure R, Gracia Mateo M et al. Aging is associated with increased FGF21 levels but unaltered FGF21 responsiveness in adipose tissue. Aging Cell. 2018;17(5):e12822. DOI: 10.1111/acel.12822

34. Richter V, Rassoul F, Purschwitz K, Hentschel B, Reuter W, Kuntze T. Circulating Vascular Cell Adhesion Molecules VCAM-1, ICAM-1 and E-Selectin in Dependence on Aging. Gerontology. 2003;49(5):293–300. DOI: 10.1159/000071710

35. Jia G, Aroor AR, Jia C, Sowers JR. Endothelial cell senescence in aging-related vascular dysfunction. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease. 2019;1865(7):1802–9. DOI: 10.1016/j.bbadis.2018.08.008

36. Shimizu I, Minamino T. Cellular senescence in cardiac diseases. Journal of Cardiology. 2019;74(4):313–9. DOI: 10.1016/j.jjcc.2019.05.002

37. Bruder SP, Jaiswal N, Haynesworth SE. Growth kinetics, self-renewal, and the osteogenic potential of purified human mesenchymal stem cells during extensive subcultivation and following cryopreservation. Journal of Cellular Biochemistry. 1997;64(2):278–94. DOI: 10.1002/(SICI)1097-4644(199702)64:2<278::AID-JCB11>3.0.CO;2-F

38. Dodig S, Čepelak I, Pavić I. Hallmarks of senescence and aging. Biochemia medica. 2019;29(3):483–97. DOI: 10.11613/BM.2019.030501