Оценка динамики уровня сывороточных маркеров ремоделирования сосудистого русла у больных артериальной гипертензией, в том числе в сочетании с сахарным диабетом 2‑го типа, на фоне 12‑месячного лечения периндоприлом А

Цель    Изучить динамику сывороточных маркеров ремоделирования сосудистого русла у больных артериальной гипертензией (АГ), в том числе в сочетании с сахарным диабетом (СД) 2‑го типа, на фоне 12‑месячной терапии ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) периндоприлом А.

Материал и методы    В исследование включены больные АГ 1–2‑й степени с СД 2‑го типа или без СД (30 и 32 соответственно), которым амбулаторно проведена коррекция исходно неэффективной антигипертензивной терапии с назначением периндоприла А в дозе 10 мг / сут. У всех пациентов исходно и через 12 мес оценивали уровни биомаркеров: матриксной металлопротеиназы-9 (MMП-9), тканевого ингибитора металлопротеиназы-1 (TИMП-1), E-селектина, эндотелина-1, трансформирующего фактора роста β-1 (TGF-β1), фактор Виллебранда (ФВ). Лабораторные исследования проводили с помощью иммуноферментного анализа.

Результаты   Через 12 мес терапии периндоприлом А (периндоприл аргинин) в дозе 10 мг / сут в обеих группах были достигнуты целевые цифры уровня артериального давления. При оценке динамики биомаркеров на фоне терапии периндоприлом А в группе АГ выявлено статистически значимое снижение ММП-9 и ТИМП-1, эндотелина-1, при этом уровень TИМП-1 вернулся в пределы нормы (р<0,05). При оценке этих показателей в группе АГ с СД 2‑го типа выявлено статистически значимое снижение концентрации ММП-9 (р<0,05), по остальным показателям в этой группе не было статистически значимых различий. Отмечено статистически значимое уменьшение уровня MMП-9 в обеих группах: на 28,6 % (р=0,01) в 1‑й группе, на 33,2 % (р=0,00) во 2‑й. Следует отметить, что ни в одной группе показатель не достиг нормальных значений. Кроме того, не выявлено статистически значимых различий данного показателя между группами (р=0,66). Необходимо отметить, что наблюдалось статистически значимое различие в уменьшении показателя ТИМП-1 между группами (р=0,001). Так, у больных АГ с СД 2‑го типа статистически значимого уменьшения данного биомаркера не выявлено (р=0,26), тогда как в 1‑й группе (гипертоническая болезнь без СД) уровень ТИМП-1 уменьшился на 39,3 %, достигнув нормы (р=0,005).

Заключение     В обеих группах отмечалось снижение уровней биомаркеров. Однако в группе АГ отмечается статистически значимое снижение уровня маркеров, отражающих процессы фиброза и вазоконстрикции. При этом статистически значимой динамики по исследуемым биомаркерам в группе АГ с СД не получено, что, вероятнее всего, обусловлено более выраженным поражением сосудистого русла. Однако снижение содержания ММП-9 может свидетельствовать об уменьшении процессов фиброза в стенках артерий. С учетом полученных данных можно сделать вывод, что длительная терапия ингибитором АПФ периндоприлом А способна приводить к обратному ремоделированию тех изменений сосудистого русла, которые мы называем «ранним сосудистым старением».

1. Yasmin, Wallace S, McEniery CM, Dakham Z, Pusalkar P, Maki-Petaja K et al. Matrix Metalloproteinase-9 (MMP-9), MMP-2, and Serum Elastase Activity Are Associated With Systolic Hypertension and Arterial Stiffness. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2005;25(2):372–8. DOI: 10.1161/01.ATV.0000151373.33830.41

2. Ватутин Н.Т., Склянная Е.В. Распространенность артериальной гипертензии и факторов риска у лиц молодого возраста. Архивъ внутренней медицины. 2017;7(1):30- 4. DOI: 10.20514/2226-6704-2017-7-1-30-34

3. Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю., Викулова О.К., Галстян Г.Р., Кураева Т.Л. и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Под ред. Дедова И.И., Шестаковой М.В., Майорова А.Ю. 8-й выпуск. Сахарный диабет. 2017;20(1S):1- 121. DOI: 10.14341/DM20171S8

4. Кобалава Ж.Д., Конради А.О., Недогода С.В., Шляхто Е.В., Арутюнов Г.П., Баранова Е.И. и др. Артериальная гипертензия у взрослых. Клинические рекомендации 2020. Российский кардиологический журнал. 2020;25(3):149-218. DOI: 10.15829/1560-4071-2020-3-3786

5. Harvey A, Montezano AC, Lopes RA, Rios F, Touyz RM. Vascular Fibrosis in Aging and Hypertension: Molecular Mechanisms and Clinical Implications. Canadian Journal of Cardiology. 2016;32(5):659–68. DOI: 10.1016/j.cjca.2016.02.070

6. Castorena-Gonzalez JA, Staiculescu MC, Foote C, Martinez-Lemus LA. Mechanisms of the Inward Remodeling Process in Resistance Vessels: Is the Actin Cytoskeleton Involved? Microcirculation. 2014;21(3):219–29. DOI: 10.1111/micc.12105

7. Sato Y, Yamamoto E, Sawa T, Toda K, Hara T, Iwasaki T et al. Highsensitivity cardiac troponin T in essential hypertension. Journal of Cardiology. 2011;58(3):226–31. DOI: 10.1016/j.jjcc.2011.07.009

8. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, Redón J, Zanchetti A, Böhm M et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Journal of Hypertension. 2013;31(7):1281–357. DOI: 10.1097/01.hjh.0000431740.32696.cc

9. Oliver JJ, Webb DJ, Newby DE. Stimulated Tissue Plasminogen Activator Release as a Marker of Endothelial Function in Humans. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2005;25(12):2470–9. DOI: 10.1161/01.ATV.0000189309.05924.88

10. Burdick MM, Bochner BS, Collins BE, Schnaar RL, Konstantopoulos K. Glycolipids Support E-Selectin-Specific Strong Cell Tethering under Flow. Biochemical and Biophysical Research Communications. 2001;284(1):42–9. DOI: 10.1006/bbrc.2001.4899

11. Hamsten A. The hemostatic system and coronary heart disease. Thrombosis Research. 1993;70(1):1–38. DOI: 10.1016/0049-3848(93)90221-9

12. Over J, Sixma JJ, Bruïne MH, Trieschnigg MC, Vlooswijk RA, Beeser-Visser NH et al. Survival of 125iodine-labeled Factor VIII in normals and patients with classic hemophilia. Observations on the heterogeneity of human Factor VIII. Journal of Clinical Investigation. 1978;62(2):223–34. DOI: 10.1172/JCI109120

13. Ikeda U, Shimada K. Matrix metalloproteinases and coronary artery diseases. Clinical Cardiology. 2003;26(2):55–9. DOI: 10.1002/clc.4960260203

14. Manna P, Jain SK. Obesity, Oxidative Stress, Adipose Tissue Dysfunction, and the Associated Health Risks: Causes and Therapeutic Strategies. Metabolic Syndrome and Related Disorders. 2015;13(10):423– 44. DOI: 10.1089/met.2015.0095

15. Blankenberg S, Rupprecht HJ, Poirier O, Bickel C, Smieja M, Hafner G et al. Plasma Concentrations and Genetic Variation of Matrix Metalloproteinase 9 and Prognosis of Patients With Cardiovascular Disease. Circulation. 2003;107(12):1579–85. DOI: 10.1161/01.CIR.0000058700.41738.12

16. Рогова Л.Н., Шестернина Н.В., Замечник Т.В., Фастова И.А. Матриксные металлопротеиназы, их роль в физиологических и патологических процессах (обзор). Вестник новых медицинских технологий. 2011;18(2):86-9

17. Opgaard OS, Cantera L, Adner M, Edvinsson L. Endothelin-A and -B receptors in human coronary arteries and veins. Regulatory Peptides. 1996;63(2–3):149–56. DOI: 10.1016/0167-0115(96)00036-5

18. Васина Л.В., Петрищев Н.Н., Власов Т.Д. Эндотелиальная дисфункция и ее основные маркеры. Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2017;16(1):4– 15. DOI: 10.24884/1682-6655-2017-16-1-4-15

19. Mourad J-J, Waeber B, Zannad F, Laville M, Duru G, Andréjak M. Comparison of different therapeutic strategies in hypertension: a lowdose combination of perindopril/indapamide versus a sequential monotherapy or a stepped-care approach. Journal of Hypertension. 2004;22(12):2379–86. DOI: 10.1097/00004872-200412000-00021

20. Chapman N, Huxley R, Anderson C, Bousser MG, Chalmers J, Colman S et al. Effects of a Perindopril-Based Blood Pressure–Lowering Regimen on the Risk of Recurrent Stroke According to Stroke Subtype and Medical History: The PROGRESS Trial. Stroke. 2004;35(1):116–21. DOI: 10.1161/01.STR.0000106480.76217.6F

21. Whelton PK, Carey RM, Aronow WS, Casey DE, Collins KJ, Dennison Himmelfarb C et al. 2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults: Executive Summary: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Hypertension. 2018;71(6):1269–324. DOI: 10.1161/HYP.0000000000000066

22. Toto RD, Rinner S, Ram CVS. ACE inhibitors and target organ protection: An expanded role for these antihypertensive agents? Postgraduate Medicine. 2004;116(2):11–48. DOI: 10.3810/pgm.2004.08.1567

23. Flamant M, Placier S, Dubroca C, Esposito B, Lopes I, Chatziantoniou C et al. Role of Matrix Metalloproteinases in Early Hypertensive Vascular Remodeling. Hypertension. 2007;50(1):212–8. DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.107.089631

24. Scientific Committee of the PERTINENT Sub-Study, EUROPAPERTINENT Investigators. PERTINENT – perindopril-thrombosis, inflammation, endothelial dysfunction and neurohormonal activation trial: a sub-study of the EUROPA study. Cardiovascular Drugs and Therapy. 2003;17(1):83–91. DOI: 10.1023/a:1024394610648

25. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive bloodglucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). The Lancet. 1998;352(9131):837–53. DOI: 10.1016/S0140-6736(98)07019-6

26. Brugts JJ, Boersma E, Chonchol M, Deckers JW, Bertrand M, Remme WJ et al. The Cardioprotective Effects of the AngiotensinConverting Enzyme Inhibitor Perindopril in Patients With Stable Coronary Artery Disease Are Not Modified by Mild to Moderate Renal Insufficiency: insights from the EUROPA trial. Journal of the American College of Cardiology. 2007;50(22):2148–55. DOI: 10.1016/j.jacc.2007.08.029

27. Москаленко М.И. Вовлеченность генов матриксных металлопротеиназ в формирование артериальной гипертензии и ее осложнений (обзор). Научный результат. Медицина и фармация. 2018;4(1):53–69. DOI: 10.18413/2313-8955-2018-4-1-53-69

28. Фальковская А.Ю., Мордовин В.Ф., Пекарский С.Е., Рипп Т.М., Зюбанова И.В., Ситкова Е.С. и др. Система матриксных металлопротеиназ у больных резистентной артериальной гипертензией, ассоциированной с сахарным диабетом 2-го типа: связь с состоянием почечного кровотока и функцией почек. Артериальная гипертензия. 2019;25(1):34-45. DOI: 10.18705/1607-419X-2019-25-1-34-45

29. Daiber A, Steven S, Weber A, Shuvaev VV, Muzykantov VR, Laher I et al. Targeting vascular (endothelial) dysfunction: Targeting vascular (endothelial) dysfunction. British Journal of Pharmacology. 2017;174(12):1591–619. DOI: 10.1111/bph.13517

30. Giles LV, Tebbutt SJ, Carlsten C, Koehle MS. The effect of low and high-intensity cycling in diesel exhaust on flow-mediated dilation, circulating NOx, endothelin-1 and blood pressure. PLOS ONE. 2018;13(2):e0192419. DOI: 10.1371/journal.pone.0192419

31. Степанова Ю.И., Гончар И.А. Эндотелинзависимые эффекты при цереброваскулярной патологии ишемического генеза. Медицинские новости. 2013;10:12-8

32. Hlubocká Z, Umnerová V, Heller S, Peleska J, Jindra A, Jáchymová M et al. Circulating intercellular cell adhesion molecule-1, endothelin-1 and von Willebrand factor-markers of endothelial dysfunction in uncomplicated essential hypertension: the effect of treatment with ACE inhibitors. Journal of Human Hypertension. 2002;16(8):557–62. DOI: 10.1038/sj.jhh.1001403

33. Valente FM, de Andrade DO, Cosenso-Martin LN, Cesarino CB, Guimarães SM, Guimarães VB et al. Plasma levels of matrix metalloproteinase-9 are elevated in individuals with hypertensive crisis. BMC Cardiovascular Disorders. 2020;20(1):132. DOI: 10.1186/s12872-020-01412-5