Пятилетнее исследование влияния кардиомониторинга на общую выживаемость больных хроническим лимфолейкозом, получающих таргетную терапию ибрутинибом

Цель    Оценка влияния кардиомониторинга на общую выживаемость больных с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ), находящихся на таргетной терапии ибрутинибом.

Материал и методы  Выживаемость онкологических больных зависит не только от эффективности проводимой противоопухолевой терапии. Сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания и возникающие кардиотоксические эффекты противоопухолевого лечения могут существенно ухудшить качество и сократить продолжительность жизни таких пациентов. Проблема необходимости регулярного кардиологического наблюдения пациентов с онкологическими заболеваниями остается нерешенной. Проведено проспективное 5‑летнее исследование, включавшее кардиологическое наблюдение больных ХЛЛ, получавших постоянную таргетную терапию ибрутинибом, побочным эффектором которого являются фибрилляция предсердий (ФП) и артериальная гипертензия (АГ). В исследование включены 217 пациентов, в возрасте 66,0 [32,0; 91,0] года, из них 144 мужчины в возрасте 66,0 [32,0; 91,0] года и 83 женщины в возрасте 65,0 [39,0; 83,0] года. Всем пациентам в динамике выполняли электрокардиографию и эхокардиографию, оценку коморбидности с помощью индекса Чарлсон, оценку хрупкости с помощью опросника Geriatric 8­­, Гронингенского Индекса хрупкости (Groningen Frailty Index). В группе активного кардиомониторинга (n=89), кроме стандартного обследования, каждую неделю дистанционно с помощью мессенджеров проводились активное врачебное мониторирование симптоматики и самочувствия пациента, оценка показателей артериального давления (АД) и пульса, контроль принимаемых кардиопротективных препаратов, при необходимости коррекция терапии, вызов пациентов на осмотр и дополнительное обследование. Остальные 128 пациентов были обследованы в динамике, но не поддерживали дистанционный контроль с помощью мессенджеров, составляя группу стандартного наблюдения.

Результаты   Исследована общая выживаемость больных с ХЛЛ, находящихся на постоянной таргетной терапии ибрутинибом, в зависимости от варианта кардиомониторинга. Возраст больных в группе активного кардиомониторинга и стандартного наблюдения не различался, составив 66,0 [60,0; 70,0] и 66,0 [59,0; 74,0] года соответственно. В группе активного кардиомониторинга мужчин было несколько больше, чем в группе стандартного наблюдения (68,8 и 53,9 % соответственно; р=0,026). В начале исследования группы не различались по количеству линий предлеченности, результатам оценочных тестов хрупкости (опросника Geriatric 8, Гронингенского Индекса хрупкости – Groningen Frailty Index) и коморбидности (индекс Чарлсон), показателям эхокардиографии. В группе активного кардиомониторинга было больше пациентов с АГ (р<0,0001) и ФП (р<0,0001), получающих антикоагулянты (р<0,0001), и сопоставимое число больных с ишемической болезнью сердца. В группе активного кардиомониторинга устойчивого уровня целевых уровней АД достигли у 70 (90,9 %) из 77 пациентов с ХЛЛ и АГ, в отличие от группы стандартного наблюдения – 26 (39,9 %) из 66 (р<0,0001), независимо от того, возникло ли повышенное АД до лечения ибрутинибом или на его фоне. В этой группе было значительно больше выявлено пациентов, потребовавших кардиохирургического вмешательства (стентирование коронарных артерий, установка электрокардиостимулятора) – 12, против 0 в группе стандартного наблюдения (р=0,0004). Общая 5‑летняя выживаемость была статистически значимо выше у пациентов, находившихся на активном кардиомониторинге, и у мужчин (р<0,0001), и у женщин (р<0,0001) с ХЛЛ, в том числе у пациентов старше 70 лет (р=0,0004), а также у больных ХЛЛ с медианой предшествовавших линий терапии, равной 1 (р<0,0001), и у пациентов с медианой числа линий химиотерапии, равной 4 (р<0,0001), у больных с генетическими аномалиями (р=0,004), имеющих предлеченность флударабином и / или антрациклинами (р<0,0001). Анализ, проведенный с помощью регрессии Кокса, показал, что самым сильным предиктором выживаемости оказалось достижение устойчивого целевого АД у больных ХЛЛ с АГ, достигнутый при постоянном кардиомониторинге этих пациентов. Несмотря на более выраженную кардиальную коморбидность, больные с ХЛЛ, находившиеся на активном кардиомониторинге, продемонстрировали лучшую выживаемость по сравнению пациентами стандартного кардиологического наблюдения. Так, средняя продолжительность жизни умерших больных ХЛЛ, получавших лечение в условиях кардиомониторинга, была 36,1 мес, в то время как у тех, кто был на стандартном наблюдении, – 17,5 мес (р<0,0001).

Заключение     Продемонстрировано прогностическое значение постоянного участия кардиолога в ведении онкогематологических больных. Пациенты с ХЛЛ, находящиеся на активном кардиомониторинге, регулярность которого обеспечивалась дистанционным контролем, имели значительно более высокую общую выживаемость по сравнению с пациентами, периодически посещающими кардиолога. Значительное преобладание в группе активного мониторинга больных ХЛЛ и АГ, достигших устойчивых целевых уровней АД, постоянный контроль за приемом антикоагулянтов у пациентов с ФП в этой группе, раннее выявление и коррекция сердечно-сосудистых осложнений объясняют статистически высокозначимые различия по общей 5‑летней выживаемости больных с ХЛЛ, находящихся на постоянной таргетной терапии ибрутинибом, в зависимости от варианта кардиомониторинга (р<0,0001). Активный кардиомониторинг с дистанционным контролем позволяет достигнуть более высокой общей 5‑летней выживаемости больных с ХЛЛ, получающих ибрутиниб (p<0,0001).

1. Eloranta S, Smedby KE, Dickman PW, Andersson TM. Cancer survival statistics for patients and healthcare professionals – a tutorial of real‐world data analysis. Journal of Internal Medicine. 2021;289(1):12–28. DOI: 10.1111/joim.13139

2. Емелина Е.И., Гендлин Г.Е., Никитин И.Г. Кардиоонкология и онкогематология: алгоритмы обследования, профилактика и лечения кардиотоксичности, направления реабилитации. Клиническая онкогематология. 2021;14(2):239-61. DOI: 10.21320/2500-2139-2021-14-2-239-261

3. Gribben JG, Bosch F, Cymbalista F, Geisler CH, Ghia P, Hillmen P et al. Optimising outcomes for patients with chronic lymphocytic leukaemia on ibrutinib therapy: European recommendations for clinical practice. British Journal of Haematology. 2018;180(5):666–79. DOI: 10.1111/bjh.15080

4. Curigliano G, Lenihan D, Fradley M, Ganatra S, Barac A, Blaes A et al. Management of cardiac disease in cancer patients throughout oncological treatment: ESMO consensus recommendations. Annals of Oncology. 2020;31(2):171–90. DOI: 10.1016/j.annonc.2019.10.023

5. Lee C-S, Rattu MA, Kim SS. A review of a novel, Bruton’s tyrosine kinase inhibitor, ibrutinib. Journal of Oncology Pharmacy Practice. 2016;22(1):92–104. DOI: 10.1177/1078155214561281

6. Tang CPS, McMullen J, Tam C. Cardiac side effects of bruton tyrosine kinase (BTK) inhibitors. Leukemia & Lymphoma. 2018;59(7):1554–64. DOI: 10.1080/10428194.2017.1375110

7. Lyon AR, Dent S, Stanway S, Earl H, Brezden‐Masley C, Cohen‐Solal A et al. Baseline cardiovascular risk assessment in cancer patients scheduled to receive cardiotoxic cancer therapies: a position statement and new risk assessment tools from the Cardio-Oncology Study Group of the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology in collaboration with the International Cardio-Oncology Society. European Journal of Heart Failure. 2020;22(11):1945–60. DOI: 10.1002/ejhf.1920

8. Xiao L, Salem J-E, Clauss S, Hanley A, Bapat A, Hulsmans M et al. Ibrutinib-Mediated Atrial Fibrillation Attributable to Inhibition of CTerminal Src Kinase. Circulation. 2020;142(25):2443–55. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.049210

9. Dickerson T, Wiczer T, Waller A, Philippon J, Porter K, Haddad D et al. Hypertension and incident cardiovascular events following ibrutinib initiation. Blood. 2019;134(22):1919–28. DOI: 10.1182/blood.2019000840

10. Емелина Е.И., Гендлин Г.Е., Никитин И.Г., Дмитриева Е.А., Никитин Е.А., Птушкин В.В. Нарушения ритма и проводимости у пациентов, получающих лечение ибрутинибом. Клиническая онкогематология. 2019;12(2):120-30. DOI: 10.21320/2500-2139-2019-12-2-220-230

11. Lampson BL, Yu L, Glynn RJ, Barrientos JC, Jacobsen ED, Banerji V et al. Ventricular arrhythmias and sudden death in patients taking ibrutinib. Blood. 2017;129(18):2581–4. DOI: 10.1182/blood-2016-10-742437

12. Brown JR. How I treat CLL patients with ibrutinib. Blood. 2018;131(4):379–86. DOI: 10.1182/blood-2017-08-764712

13. Salem J-E, Manouchehri A, Bretagne M, Lebrun-Vignes B, Groarke JD, Johnson DB et al. Cardiovascular Toxicities Associated With Ibrutinib. Journal of the American College of Cardiology. 2019;74(13):1667–78. DOI: 10.1016/j.jacc.2019.07.056

14. Емелина Е.И., Гендлин Г.Е., Никитин И.Г. Антитромботическая терапия у пациентов со злокачественными лимфопролиферативными заболеваниями, получающих ибрутиниб. Клиническая онкогематология. 2019;12(4):449-60. DOI: 10.21320/2500-2139-2019-12-4-449-460

15. Yun S, Vincelette ND, Acharya U, Abraham I. Risk of Atrial Fibrillation and Bleeding Diathesis Associated With Ibrutinib Treatment: A Systematic Review and Pooled Analysis of Four Randomized Controlled Trials. Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia. 2017;17(1):31-37.e13. DOI: 10.1016/j.clml.2016.09.010

16. Стадник Е.А., Тимофеева Н.С., Стругов В.В., Зарицкий А.Ю. Ибрутиниб в лечении рецидивов хронического лимфолейкоза. Клиническая онкогематология. 2018;11(1):42-9. DOI: 10.21320/2500-2139-2018-11-1-42-49

17. Mehta LS, Watson KE, Barac A, Beckie TM, Bittner V, Cruz-Flores S et al. Cardiovascular Disease and Breast Cancer: Where These Entities Intersect: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation. 2018;137(8):e30–66. DOI: 10.1161/CIR.0000000000000556

18. Plummer C, Driessen C, Szabo Z, Mateos M-V. Management of cardiovascular risk in patients with multiple myeloma. Blood Cancer Journal. 2019;9(3):26. DOI: 10.1038/s41408-019-0183-y

19. Суханов М.С., Каракулова Ю.В., Прохоров К.В., Спасенков Г.Н., Корягина Н.А. Опыт применения удаленного мониторинга пациентов, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями в Пермском крае. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2021;20(3):87-90. DOI: 10.15829/1728-8800-2021-2838