Гидроксихлорохин у больных с новой коронавирусной инфекцией (COVID-19): исследование по принципу случай-контроль

Актуальность Одним из наиболее широко обсуждаемых методов лечения больных с COVID-19, особенно в первые месяцы изучения инфекции, когда были пугающие цифры летальности и когда врачи готовы были хвататься за любую «соломинку», было применение противомалярийного препарата гидроксихлорохина (ГХХ). Первые небольшие и нерандомизированные исследования показали способность ГХХ и его комбинации с азитромицином ускорять элиминацию вируса и выводить пациентов из острой фазы болезни. Позднее крупные рандомизированные исследования не подтвердили этих надежд (RECOVERY, SOLIDARITY). В данной статье мы представляем результаты лечения пациентов нашей клиники получавших ГХХ в сравнение с другими вариантами терапии по типу случай-контроль.
Материал и методы В работу было включено 103 пациента (25 в группе лечения ГХХ и 78 в группе контроля) с подтвержденной COVID-19 (выявлена РНК вируса SARS-CoV-2 у 26 из 73 в группе контроля (35,6 %) и у 10 из 25 (40 %) в группе ГХХ) а у оставшихся – типичной картиной вирусной пневмонии на МСКТ). Тяжесть поражения легких ограничивалась I–II стадией, уровень СРБ не должен был превышать 60 мг / дл и сатурация кислорода на воздухе в пределах 92–98 %. Планировалось анализировать длительность лечения в стационаре, дни до нормализации температуры, баллы по оригинальной интегральной шкале ШОКС–КОВИД и изменения ее компонентов (С-реактивного белка (СРБ), D-димера и процента поражения легких по данным мультиспиральной компьютерной томографии [МСКТ]).
Результаты Анализ по группе в целом выявил статистически значимое увеличение сроков до нормализации температуры тела от 4 до 7 дней (на 3 дня, p<0,001), и длительности госпитализации с 9,4 до 11,8 дней (на 2,4 дня, р=0,002) при применении ГХХ в сравнении с контролем. Учитывая не полную сбалансированность групп, основной анализ включил 46 пациентов, уравненных методом propensity score matching. Тенденция к аналогичной динамике сохранялась. Лечение ГХХ замедляло время до нормализации температуры тела на 1,8 дня (р=0,074) и удлиняло время госпитализации на 2,1 дня (р=0,042). Снижение баллов по шкале ШОКС–КОВИД, было статистически значимым в обеих группах и различий между ними выявлено не было (дельта – 3,00 (2,90) в группе гидроксихлорохина и – 2,69 (1,55) в контроле, p=0,718). При этом в группе контроля уровень СРБ нормализовался (4,06 мг / дл), а при применении ГХХ снизился, но оставался выше нормы (6,21 мг / дл, р=0,05). Побочные эффекты, требующие отмены лечения, зарегистрированы у 3 больных в группе ГХХ и ни у одного пациента в группе контроля.
Заключение Мы не выявили положительных свойств ГХХ и его способности влиять на тяжесть течения COVID-19. Применение этого противомалярийного средства замедляет нормализацию воспалительного ответа организма и удлиняет время пребывания пациентов в стационаре. ГХХ не должен применяться в лечении COVID-19.

1. Our World in Data. Mortality Risk of COVID-19 - Statistics and Research. [Internet] Available at: https://ourworldindata.org/mortality-risk-covid

2. Fujita Y, Matsuoka N, Temmoku J, Furuya MY, Asano T, Sato S et al. Hydroxychloroquine inhibits IL-1β production from amyloid-stimulated human neutrophils. Arthritis Research & Therapy. 2019;21(1):250. DOI: 10.1186/s13075-019-2040-6

3. Li X, Wang Y, Agostinis P, Rabson A, Melino G, Carafoli E et al. Is hydroxychloroquine beneficial for COVID-19 patients? Cell Death & Disease. 2020;11(7):512. DOI: 10.1038/s41419-020-2721-8

4. Hashem AM, Alghamdi BS, Algaissi AA, Alshehri FS, Bukhari A, Alfaleh MA et al. Therapeutic use of chloroquine and hydroxychloroquine in COVID-19 and other viral infections: A narrative review. Travel Medicine and Infectious Disease. 2020; 35: 101735. DOI: 10.1016/j.tmaid.2020.101735

5. Rajaiah R, Abhilasha KV, Shekar MA, Vogel SN, Vishwanath BS. Evaluation of mechanisms of action of re-purposed drugs for treatment of COVID-19. Cellular Immunology. 2020; 358: 104240. DOI: 10.1016/j.cellimm.2020.104240

6. Diaz-Griffero F, Hoschander SA, Brojatsch J. Endocytosis Is a Critical Step in Entry of Subgroup B Avian Leukosis Viruses. Journal of Virology. 2002;76(24):12866–76. DOI: 10.1128/JVI.76.24.12866-12876.2002

7. Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, Krüger N, Herrler T, Erichsen S et al. SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell. 2020;181(2):271-280.e8. DOI: 10.1016/j.cell.2020.02.052

8. Wu S-F, Chang C-B, Hsu J-M, Lu M-C, Lai N-S, Li C et al. Hydroxychloroquine inhibits CD154 expression in CD4+ T lymphocytes of systemic lupus erythematosus through NFAT, but not STAT5, signaling. Arthritis Research & Therapy. 2017;19(1):183. DOI: 10.1186/s13075-017-1393-y

9. Wang M, Cao R, Zhang L, Yang X, Liu J, Xu M et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Research. 2020;30(3):269–71. DOI: 10.1038/s41422-020-0282-0

10. WHO Solidarity trial consortium, Pan H, Peto R, Karim QA, Alejandria M, Henao-Restrepo AM et al. Repurposed antiviral drugs for COVID-19 – interim WHO SOLIDARITY trial results. Infectious Diseases (except HIV/AIDS). [Av. at: http://medrxiv.org/lookup/doi/10.1101/2020.10.15.20209817]. 2020.

11. Vincent MJ, Bergeron E, Benjannet S, Erickson BR, Rollin PE, Ksiazek TG et al. Chloroquine is a potent inhibitor of SARS coronavirus infection and spread. Virology Journal. 2005;2(1):69. DOI: 10.1186/1743-422X-2-69

12. Zhou D, Dai S-M, Tong Q. COVID-19: a recommendation to examine the effect of hydroxychloroquine in preventing infection and progression. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2020;75(7):1667– 70. DOI: 10.1093/jac/dkaa114

13. Gautret P, Lagier J-C, Parola P, Hoang VT, Meddeb L, Mailhe M et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. International Journal of Antimicrobial Agents. 2020;56(1):105949. DOI: 10.1016/j.ijantimicag.2020.105949

14. Chen Z, Hu J, Zhang Z, Jiang S, Han S, Yan D et al. Efficacy of hydroxychloroquine in patients with COVID-19: results of a randomized clinical trial. 2020. [Av. at: http://medrxiv.org/lookup/doi/10.1101/2020.03.22.20040758].

15. Bull-Otterson L, Gray EB, Budnitz DS, Strosnider HM, Schieber LZ, Courtney J et al. Hydroxychloroquine and Chloroquine Prescribing Patterns by Provider Specialty Following Initial Reports of Potential Benefit for COVID-19 Treatment – United States, January–June 2020. MMWR. Morbidity and Mortality Weekly Report. 2020;69(35):1210–5. DOI: 10.15585/mmwr.mm6935a4

16. Министерство здравоохранения РФ. Временные методические рекомендации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)». Версия 9 (26.10.2020). Доступно на: https://static-0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/000/052/548/original/%D0%9C%D0%A0_COVID19_%28v.9%29.pdf?1603730062

17. Мареев В.Ю., Беграмбекова Ю.Л., Мареев Ю.В. Как оценивать результаты лечения больных с новой коронавирусной инфекцией (COVID-19)? Шкала Оценки Клинического Состояния (ШОКС–КОВИД). Кардиология. 2020;60(11):35-41. DOI: 10.18087/cardio.2020.11.n1439

18. Мареев В.Ю., Орлова Я.А., Плисюк А.Г., Павликова Е.П., Мацкеплишвили С.Т., Акопян Ж.А. и др. Результаты открытого проспективного контролируемого сравнительного исследования по лечению новой коронавирусной инфекции (COVID-19): Бромгексин И Спиронолактон для лечения КоронаВирусной Инфекции, Требующей госпитализации (БИСКВИТ). Кардиология. 2020;60(11):4-15. DOI: 10.18087/cardio.2020.11.1440

19. Royal College of Physicians. National Early Warning Score (NEWS) 2. [Av. at: https://www.rcplondon.ac.uk/projects/outputs/national-early-warning-score-news-2]. 2017.

20. Liao X, Wang B, Kang Y. Novel coronavirus infection during the 2019–2020 epidemic: preparing intensive care units – the experience in Sichuan Province, China. Intensive Care Medicine. 2020;46(2):357–60. DOI: 10.1007/s00134-020-05954-2

21. Мареев В.Ю., Орлова Я.А., Павликова Е.П., Мацкеплишвили С.Т., Краснова Т.Н., Малахов П.С. и др. Пульс-терапия стероидными гормонами больных с коронавирусной пневмонией (COVID-19), системным воспалением и риском венозных тромбозов и тромбоэмболий (исследование ПУТНИК). Кардиология. 2020;60(6):15-29. DOI: 10.18087/cardio.2020.6.n1226

22. Mahévas M, Tran V-T, Roumier M, Chabrol A, Paule R, Guillaud C et al. Clinical efficacy of hydroxychloroquine in patients with covid-19 pneumonia who require oxygen: observational comparative study using routine care data. BMJ. 2020;369:m1844. DOI: 10.1136/bmj.m1844

23. Borba MGS, Val FFA, Sampaio VS, Alexandre MAA, Melo GC, Brito M et al. Effect of High vs Low Doses of Chloroquine Diphosphate as Adjunctive Therapy for Patients Hospitalized with Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Infection: A Randomized Clinical Trial. JAMA Network Open. 2020;3(4):e208857. DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2020.8857

24. Mercuro NJ, Yen CF, Shim DJ, Maher TR, McCoy CM, Zimetbaum PJ et al. Risk of QT Interval Prolongation Associated with Use of Hydroxychloroquine With or Without Concomitant Azithromycin Among Hospitalized Patients Testing Positive for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). JAMA Cardiology. 2020;5(9):1036–41. DOI: 10.1001/jamacardio.2020.1834

25. Мареев В.Ю., Орлова Я.А., Павликова Е.П., Мацкеплишвили С.Т., Акопян Ж.А., Плисюк А.Г. и др. Возможности комбинированной терапии на раннем этапе течения новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Разбор клинических случаев и дизайн исследования: Бромгексин И Спиронолактон для лечения КоронаВирусной Инфекции, Требующей госпитализации (БИСКВИТ). Кардиология. 2020;60(8):4–15. DOI: 10.18087/cardio.2020.8.n1307

26. Rosenberg ES, Dufort EM, Udo T, Wilberschied LA, Kumar J, Tesoriero J et al. Association of Treatment with Hydroxychloroquine or Azithromycin with In-Hospital Mortality in Patients With COVID-19 in New York State. JAMA. 2020;323(24):2493. DOI: 10.1001/jama.2020.8630

27. Geleris J, Sun Y, Platt J, Zucker J, Baldwin M, Hripcsak G et al. Observational Study of Hydroxychloroquine in Hospitalized Patients with Covid-19. New England Journal of Medicine. 2020;382(25):2411–8. DOI: 10.1056/NEJMoa2012410

28. The RECOVERY Collaborative Group. Effect of Hydroxychloroquine in Hospitalized Patients with Covid-19. New England Journal of Medicine. 2020;383(21):2030–40. DOI: 10.1056/NEJMoa2022926

29. Mehra MR, Desai SS, Ruschitzka F, Patel AN. Hydroxychloroquine or chloroquine with or without a macrolide for treatment of COVID-19: a multinational registry analysis. The Lancet. 2020;S0140673620311806. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)31180-6

30. World Health Organisation. Coronavirus disease (COVID-19): Hydroxychloroquine. [Internet] Available at: https://www.who.int/news-room/q-a-detail/coronavirus-disease-covid-19-hydroxychloroquine

31. Cavalcanti AB, Zampieri FG, Rosa RG, Azevedo LCP, Veiga VC, Avezum A et al. Hydroxychloroquine with or without Azithromycin in Mild-to-Moderate Covid-19. New England Journal of Medicine. 2020;383(21):2041–52. DOI: 10.1056/NEJMoa2019014

32. González R, García-Otero L, Pons-Duran C, Marbán-Castro E, Goncé A, Llurba E et al. Hydroxychloroquine efficacy and safety in preventing SARS-CoV-2 infection and COVID-19 disease severity during pregnancy (COVID-Preg): a structured summary of a study protocol for a randomised placebo controlled trial. Trials. 2020;21(1):607. DOI: 10.1186/s13063-020-04557-y

33. Li Y, Bai W, Hashikawa T. The neuroinvasive potential of SARS‐CoV2 may play a role in the respiratory failure of COVID‐19 patients. Journal of Medical Virology. 2020;92(6):552–5. DOI: 10.1002/jmv.25728

34. Baig AM, Khaleeq A, Ali U, Syeda H. Evidence of the COVID-19 Virus Targeting the CNS: Tissue Distribution, Host–Virus Interaction, and Proposed Neurotropic Mechanisms. ACS Chemical Neuroscience. 2020;11(7):995–8. DOI: 10.1021/acschemneuro.0c00122

35. Мареев В.Ю., Орлова Я.А., Павликова Е.П., Акопян Ж.А., Мацкеплишвили С.Т., Плисюк А.Г. и др. Упреждающая противовоспалительная и антикоагулянтная терапия в лечении продвинутых стадий новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Разбор клинических случаев и дизайн исследования: колхицин против руксолитиниба и секукинумаба в открытом проспективном рандомизируемом исследовании у пациентов с COVID-19 (КОЛОРИТ). Кардиология. 2020;60(9):4-21. DOI: 10.18087/cardio.2020.9.n1338

36. Self WH, Semler MW, Leither LM, Casey JD, Angus DC, Brower RG et al. Effect of Hydroxychloroquine on Clinical Status at 14 Days in Hospitalized Patients With COVID-19: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2020;324(21):2165. DOI: 10.1001/jama.2020.22240

37. Hoffmann M, Mösbauer K, Hofmann-Winkler H, Kaul A, Kleine-Weber H, Krüger N et al. Chloroquine does not inhibit infection of human lung cells with SARS-CoV-2. Nature. 2020;585(7826):588–90. DOI: 10.1038/s41586-020-2575-3

38. Saag MS. Misguided Use of Hydroxychloroquine for COVID-19: The Infusion of Politics Into Science. JAMA. 2020;324(21):2161. DOI: 10.1001/jama.2020.22389