Индуцированное аденозиндифосфатом время свертывания рекальцифицированной крови как индикатор риска развития повторных тромботических осложнений и эффективности антитромбоцитарной терапии при остром коронарном синдроме

Цель исследования. Изучить возможность применения в клинической практике индуцированного аденозиндифосфатом (АДФ) времени свертывания рекальцифицированной крови (АДФ-ВСРК) как маркера для прогнозирования течения острого коронарного синдрома (ОКС) и оценки эффективности антитромбоцитарной терапии (АТТ). Материалы и методы. В исследование включены 163 пациента с ОКС и 38 здоровых добровольцев (группа сравнения), все мужчины. АДФ-ВСРК определяли как время формирования сгустка цельной рекальцифицированной крови после добавления к ней 10 мкмоль АДФ. У здоровых добровольцев АДФ-ВСРК измерялось до и спустя 45 мин после перорального приема ацетилсалициловой кислоты (АСК) в дозе 250 мг. Дополнительно агрегационная активность тромбоцитов оценивалась методом оптической агрегатометрии. Расчет риска летального исхода проводился с использованием шкалы GRACE, 8-компонентной модели Granger и 9-компонентной модели Eagle. Период наблюдения составил 24 мес. Комбинированная первичная конечная точка включала летальный исход и повторные госпитализации, обусловленные сердечно-сосудистыми осложнениями. Результаты. Пациенты с ОКС по сравнению с группой здоровых добровольцев характеризовались более низкими значениями АДФ-ВСРК: 134,8 (109,9; 161,3) и 85,7 (60,5; 108,7) с соответственно (p=0,015). Прием АСК у здоровых добровольцев приводил к достоверному росту АДФ-ВСРК от 103,2 (95,1; 130,7) до 133,1 (102,8; 154,3) с (p=0,004). Установлены ассоциации АДФ-ВСРК, гематологических и гемостазиологических параметров, а также расчетного риска летального исхода (R= -0,51; р<0,05). Двухгодичная летальность у больных с ОКС составила 10,42%. АДФ-ВСРК менее 80 с у больных с ОКС ассоциировалось с повышением риска наступления первичной конечной точки (относительный риск 2,7 при 95% доверительном интервале от 1,1 до 6,4). Заключение. АДФ-ВСРК представляет собой количественный, простой в определении параметр, интегрально характеризующий состояние системы тромбоцитарного гемостаза, который может быть использован в клинической практике как маркер эффективности АТТ. У больных с ОКС АДФ-ВСРК коррелирует с расчетным риском летального исхода, а снижение АДФ-ВСРК на фоне АТТ менее 80 с является индикатором повышенного двухлетнего риска повторных сердечно-сосудистых тромботических осложнений.

острый коронарный синдром, антитромбоцитарная терапия, прогноз, контроль эффективности лечения, агрегатометрия, acute coronary syndrome, antiplatelet therapy, prognosis, monitoring treatment effectiveness, aggregometry

1. Панченко Е. П., Добровольский А. Б. Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и возможности терапии. Москва: Спорт и культура, 1999; 464 с

2. Панченко Е. П. Концепция атеротром-боза - основа патогенеза сердечно-сосудистых заболеваний. Основные направления антитромботической терапии. Русский медицинский журнал 2005; 13 (7): 433-440

3. Furie B., Furie B. C. Mechanisms of thrombus formation. N. Engl J. Med 2008; 359 (9): 938-949. DOI: 10.1056/NEJMra08010823 59/9/938 [pii]

4. Koupenova M., Kehrel B. E., Corkrey H. A., Freedman J. E. Thrombosis and platelets: an update. Europ Heart J. 2017; 38: 785-791. DOI: 10.1093/eurheartj/ehw550.

5. Рекомендации Общества специалистов по неотложной кардиологии. Диагностика и лечение больных c острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST электрокардиограммы // [сайт Общества специалистов по неотложной кардиологии] 2015. URL: http://medspecial.ru/upload/medialibrary/aa9/диагностика и лечение.pdf. (Дата обращения 11.01.2017)

6. Рекомендации Общества специалистов по неотложной кардиологии. Диагностика и лечение больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST электрокардиограммы // [сайт Общества специалистов по неотложной кардиологии]. 2014 URL: http://medspecial.ru/upload/medialibrary/34a/recomend-all-11111.pdf (Дата обращения 11.01.2017)

7. Steg P. G., James S. K., Atar D. et al. The Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology (ESC) ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. Eur Heart J. 2012; 33: 2569-2619. DOI: 10.1093/eurheartj/ehs215

8. Kolh P., Windecker S., Alfonso F. et al. The Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS) 2014 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization. Developed with the special contribution of the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI). Eur Heart J. 2014; 35: 2541-2619. DOI: 10.1093/eur-heartj/ehu278.

9. Roffi M., Patrono C., Collet J. P. et al. Task Force for the Management of Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting without Persistent ST-Segment Elevation of the European Society of Cardiology (ESC) 2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur Heart J. 2016; 37: 267-315. DOI: 10.1093/eurheartj/ehv32.

10. Tantry U. S., Bonello L., Aradi D. et al. Working Group on On-Treatment Platelet Reactivity. Consensus and update on the definition of on-treatment platelet reactivity to adenosine diphosphate associated with ischemia and bleeding. J. Am Coll Cardiol 201317; 62 (24): 2261-2273. DOI: 10.1016/j.jacc.2013.07.101

11. Aradi D., Storey R. F., Komocsi A. et al. Working Group on Thrombosis of the European Society of Cardiology. Expert position paper on the role of platelet function testing in patients undergoing percutaneous coronary intervention. Eur Heart J. 2014; 35 (4): 209-215. DOI: 10.1093/eurheartj/eht375

12. Андреев Д. А. Роль тестирования функциональной активности тромбоцитов в профилактике сердечно-сосудистых осложнений у больных, получающих антитромбоцитарную терапию. Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2014; 10 (6): 679-687.) DOI: 10.20996/1819-644 6-2014-10-6-679-687

13. Мирзаев К. Б., Андреев Д. А., Сычев Д. А. Оценка агрегации тромбоцитов в клинической практике Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2015; 11 (1): 85-91). DOI: 10.20996/1819-6446-2015-11-1-85-91.

14. Gurbel P. A., Becker R. C., Mann K. G. et al. Platelet function monitoring in patients with coronary artery disease. J. Am Coll Cardiol 2007; 50 (19): 1822-1834. DOI: 10.1016/j.jacc. 2007.07.051.

15. Braunwald E., Angiolillo D., Bates E. et al. Assessing the current role of platelet function testing. Clin Cardiol 2008; 31 (3): 10-16. DOI: 10.1002/clc.20361

16. Ferroni P., Riondino S., Vazzana N. et al. Biomarkers of platelet activation in acute coronary syndromes. Thromb Haemost 2012; 108 (6): 1109-1123. DOI: 10.1160/TH12-08-0550

17. Воробьев А. И. (ред.) Практическая коагулология. М.: Практическая медицина 2011; 192 с.

18. Фурман Н. В., Малинова Л. И., Пучиньян Н. Ф., Долотовская П. В. Способ оценки риска повторных тромботических событий у больных острым коронарным синдромом // Изобретения. Полезные модели. Официальный бюллетень федеральной службы по интеллектуальной собственности, патентам и товарным знакам 2011; 15: 8 с.). http://www.freepatent.ru/images/patents/41/2419800/patent-2419800.pdf

19. Иконникова Е. И., Черноусова Л. А., Мошкина И. Р. Способ исследования внутри-сосудистой агрегации тромбоцитов in vitro. Клиническая лабораторная диагностика 1999; 6: 20-21

20. Иконникова Е. И., Довгалевский П. Я., Черноусова Л. А., Мошкина И. Р. Способ исследования вну-трисосудистой агрегации тромбоцитов in vitro // Патент Российской Федерации № 2102754 на изобретение), http://www.findpatent.ru/patent/210/2102754. html

21. Габбасов З. А., Попов Б. Г., Гаврилов И. Ю. и др. Новый высокочувствительный метод анализа агрегации тромбоцитов. Лабораторное дело 1989; 10: 15-18

22. Riess H., Braun G., Brehm G., Hiller E. Critical evaluation of platelet aggregation in whole human blood. Am J. Clin Pathol 1986; 85(1): 50-56.DOI: 10.1093/ajcp/85.1.50

23. Henzler-Wildman K., Kern D. Dynamic Personalities of Proteins. Nature 2007; 450: 964-972. DOI: 10.1038/nature06522

24. Karplus M., Kuriyan J. Molecular Dynamics and Protein Function. Proc Natl Acad Sci USA 2005: 19 (102): 6679-6685. DOI: 10.1073/pnas. 0408930102

25. Kern D., Zuiderweg E. R. P. The Role of Dynamics in Allosteric Regulation. Curr Opin Struct Biol 2003; 13: 748-757. DOI: 10.1016/ j.sbi. 2003.10.008

26. Scheraga H. A. My 65 years in protein chemistry. Q. Rev Biophys 2015; 48 (2): 117-177. DOI: 10.1017/S0033583514000134

27. Tynngard N., Lindahl T. L., Ramström S. Assays of different aspects of haemostasis - what do they measure? Thrombosis J. 2015; 13: 8. DOI: 10.1186/s12959-015-0036-2

28. Munnix I. C. A., Cosemans J. M. E. M., Auger J. M., Heemskerk J. W. M. Platelet response heterogeneity in thrombus formation. Thromb Haemost 2009; 102: 1149-1156. DOI: 10.1160/TH09-05-0289.

29. Сторожок С. А., Санников А. Г., Белкин А. В. Зависимость стабильности деформабельности мембран эритроцитов от межмолекулярных взаимодействий белков цитоскелета. Вестник Тюменского государственного университета 2009; 3: 3-10

30. Глушков В. С., Сторожок С. А., Петровец А. М. Модификация структуры мембран клеток крови как модулятор изменения проницаемости мембран для АДФ при их сдвиговой деформации. Известия Челябинского научного центра УРО РАН 2004; 1 (22): 225-230). http://elibrary.lt/resursai/Uzsienio%20leidiniai/Celiabinsk/2004_1/2004_1_16_3.pdf

31. McHedlishvili G., Maeda N. Blood flow structure related to red cell flow: Determinant of blood fluidity in narrow microvessels, Jpn J. Physiol 2001; 51 (1): 19-30. http://DOI.org/10.2170/jjphysiol. 51.19

32. Mohandas N. and Gallagher P. G. Red cell membrane: Past, present, and future. Blood 2008; 112 (10): 3939-3948. DOI: 10.1182/blood-2008-07-161166.

33. Fung Y. C. Biomechanics. Mechanical Properties of Living Tissues. Springer-Verlag New York 1993, P. 109-164. ISBN 978-1-4757-2257-4

34. Захарова Н. О., Николаева А. В., Тренева Е. В. и др. Значение нарушений в системе агрегатного состояния крови в развитии сердечно-сосудистых заболеваний в условиях физиологического и ускоренного старения. Известия Самарского научного центра Российской академии наук. 2014; 5-2 (16): 857-859). http://cyberleninka.ru/article/n/znachenie-narusheniy-v-sisteme-agre-gatnogo-sostoyaniya-krovi-v-razvitii-serdechno-sosudistyh-zabol-evaniy-v-usloviyah-fiziologicheskogo

35. Abbate R., Prisco D., Rostagno C. et al. Age-related changes in the hemostatic system. Int J. Clin Lab Res 1993; 23 (1): 1-3. DOI: 10.1007/BF02592271

36. Mari D., Ogliari G., Castaldi D. et al. Hemostasis and ageing. Immunity & Ageing 2008; 5: 12. DOI: 10.1186/1742-4933-5-12

37. Boggs D. R., Patrene K. Hematopoiesis and aging v. A decline in hematocrit occurs in all aging female B6D2F1 mice. Exp Aging Res 1986; 12 (3): 131-134. http://dx.DOI.org/10.1080/0361073 8608259449

38. Kubota K., Shirakura T., Orui T. et al. Changes in the blood cell counts with aging. Nihon Ronen Igakkai Zasshi 1991; 28 (4): 509-514.

39. Берковский А. Л., Сергеева Е. В., Суворов А. В. и др. Методы определения активности гепарина: учебно-методическое пособие М.: ГБОУ ДПО «РМАПО», 2015: 64 с.) http://www.renam.ru/dokument-aciya/metodicheskie-posobiya/Metody_opredeleniya_aktivnosti_geparina.pdf/view