Эндотелиальная дисфункция и воспаление у пациентов с ишемической болезнью сердца и необструктивным поражением коронарных артерий

Цель Определение уровня маркеров эндотелиальной дисфункции и воспаления – эндотелина-1, Е-селектина и фактора некроза опухоли α (ФНО-α) у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) с необструктивным и обструктивным поражением коронарных артерий (КА).
Материал и методы В исследование включены 32 пациента с верифицированным диагнозом ИБС: с необструктивным (основная группа, n=19) и обструктивным (группа сравнения, n=13) поражением КА. Эндотелиальная дисфункция диагностировалась методом фотоплетизмографии и видеокапилляроскопии. Всем включенным в исследование определяли уровни эндотелина-1, Е-селектина, ФНО-α в сыворотке крови.
Результаты У пациентов с необструктивным поражением КА обнаружена тенденция к более выраженным нарушениям функции эндотелия (альтернативный индекс жесткости 7,8 м / с [6,35; 9,08]; индекс отражения 36,95 % [23,4; 52,65]; плотность капиллярной сети после пробы с реактивной гиперемией 54,33 кап / мм2 [48,92; 75,83]; плотность капиллярной сети после пробы с венозной окклюзией 74,33 кап / мм2 [67,83; 93,00]) по сравнению с группой сравнения (альтернативный индекс жесткости 9,05 м / с [7,08; 10,58]; индекс отражения 28,25 % [23,35; 53,75]; плотность капиллярной сети после пробы с реактивной гиперемией 66,83 кап / мм2 [50,83; 78,67]; плотность капиллярной сети после пробы с венозной окклюзией 87,0 кап / мм2 [77,58; 78,67]), однако статистически значимых различий не обнаружено. Уровень эндотелина-1 был достоверно выше в группе ИБС с необструктивным поражением КА (0,45 нг / мл [0,28;0,65]) по сравнению с группой больных со стенозирующим атеросклерозом КА (0,35 нг / мл [0,25; 0,38], p=0,035). Уровень Е-селектина в исследуемых группах достоверно не отличался (основная группа 21,1 нг / мл [18,45; 35,03]; группа сравнения 28,55 нг / мл [19,08; 35,01], p=0,29). В обеих группах уровень ФНО-α не превышал нижнюю границу чувствительности (<2,3 пг / мл).
Заключение Нарушения эндотелиальной функции и повышение уровня эндотелина-1 у пациентов с необструктивным поражением КА, а также воспаление могут вносить дополнительный вклад в патогенез ИБС при отсутствии гемодинамически значимых стенозов КА. Слишком низкий уровень ФНО-α в обеих группах не позволил использовать его в качестве диагностического маркера, что требует дальнейшего исследования с включением большего количества пациентов и поиска альтернативных маркеров.

1. World Health Organisation. The top 10 causes of death. [Internet] Available at: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/the-top-10-causes-of-death

2. Genders TSS, Steyerberg EW, Alkadhi H, Leschka S, Desbiolles L, Nieman K et al. A clinical prediction rule for the diagnosis of coronary artery disease: validation, updating, and extension. European Heart Journal. 2011;32(11):1316–30. DOI: 10.1093/eurheartj/ehr014

3. Reeh J, Therming CB, Heitmann M, Højberg S, Sørum C, Bech J et al. Prediction of obstructive coronary artery disease and prognosis in patients with suspected stable angina. European Heart Journal. 2019;40(18):1426–35. DOI: 10.1093/eurheartj/ehy806

4. Knuuti J, Wijns W, Saraste A, Capodanno D, Barbato E, FunckBrentano C et al. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes. European Heart Journal. 2020;41(3):407–77. DOI: 10.1093/eurheartj/ehz425

5. Federal State Statistics Service. Health in Russia. 2019. Statistical book. -M.: Rosstat;2019. - 170 p. [Russian: Федеральная служба государственной статистики. Здравоохранение в России. 2019. Статистический сборник. - М.: Росстат, 2019. - 170с. Доступно на: https://www.gks.ru/storage/mediabank/Zdravoohran-2019.pdf]. ISBN 978-5-89476-470-2

6. Jespersen L, Hvelplund A, Abildstrom SZ, Pedersen F, Galatius S, Madsen JK et al. Stable angina pectoris with no obstructive coronary artery disease is associated with increased risks of major adverse cardiovascular events. European Heart Journal. 2012;33(6):734–44. DOI: 10.1093/eurheartj/ehr331

7. Safdar B, Spatz ES, Dreyer RP, Beltrame JF, Lichtman JH, Spertus JA et al. Presentation, Clinical Profile, and Prognosis of Young Patients with Myocardial Infarction With Nonobstructive Coronary Arteries (MINOCA): Results From the VIRGO Study. Journal of the American Heart Association. 2018;7(13): e009174. DOI: 10.1161/JAHA.118.009174

8. Agewall S, Beltrame JF, Reynolds HR, Niessner A, Rosano G, Caforio ALP et al. ESC working group position paper on myocardial infarction with non-obstructive coronary arteries. European Heart Journal. 2016;38(3):143–53. DOI: 10.1093/eurheartj/ehw149

9. Ford TJ, Rocchiccioli P, Good R, McEntegart M, Eteiba H, Watkins S et al. Systemic microvascular dysfunction in microvascular and vasospastic angina. European Heart Journal. 2018;39(46):4086–97. DOI: 10.1093/eurheartj/ehy529

10. Bender SB, de Beer VJ, Tharp DL, Bowles DK, Laughlin MH, Merkus D et al. Severe familial hypercholesterolemia impairs the regulation of coronary blood flow and oxygen supply during exercise. Basic Research in Cardiology. 2016;111(6):61. DOI: 10.1007/s00395- 016-0579-9

11. Bagi Z, Feher A, Cassuto J. Microvascular responsiveness in obesity: implications for therapeutic intervention. British Journal of Pharmacology. 2012;165(3):544–60. DOI: 10.1111/j.1476-5381.2011.01606.x

12. Jager J, Grémeaux T, Cormont M, Le Marchand-Brustel Y, Tanti J-F. Interleukin-1beta-induced insulin resistance in adipocytes through down-regulation of insulin receptor substrate-1 expression. Endocrinology. 2007;148(1):241–51. DOI: 10.1210/en.2006-0692

13. Borst SE. The Role of TNF-α in Insulin Resistance. Endocrine. 2004;23(2–3):177–82. DOI: 10.1385/ENDO:23:2-3:177

14. Di Pino A, DeFronzo RA. Insulin Resistance and Atherosclerosis: Implications for Insulin-Sensitizing Agents. Endocrine Reviews. 2019;40(6):1447–67. DOI: 10.1210/er.2018-00141

15. Gast KB, Tjeerdema N, Stijnen T, Smit JWA, Dekkers OM. Insulin resistance and risk of incident cardiovascular events in adults without diabetes: meta-analysis. PloS One. 2012;7(12): e52036. DOI: 10.1371/journal.pone.0052036

16. Paolisso P, Foà A, Bergamaschi L, Donati F, Fabrizio M, Chiti C et al. Hyperglycemia, Inflammatory Response and Infarct Size in Obstructive Acute Myocardial Infarction and MINOCA. 2020. Av. at: https:// www.preprints.org/manuscript/202010.0350/v1.

17. Kuvin JT, Patel AR, Sliney KA, Pandian NG, Sheffy J, Schnall RP et al. Assessment of peripheral vascular endothelial function with finger arterial pulse wave amplitude. American Heart Journal. 2003;146(1):168–74. DOI: 10.1016/S0002-8703(03)00094-2

18. Bonetti PO, Pumper GM, Higano ST, Holmes DR, Kuvin JT, Lerman A. Noninvasive identification of patients with early coronary atherosclerosis by assessment of digital reactive hyperemia. Journal of the American College of Cardiology. 2004;44(11):2137–41. DOI: 10.1016/j.jacc.2004.08.062

19. Юсупова А.О., Щендрыгина А.А., Привалова Е.В., Беленков Ю.Н. Микроваскулярная стенокардия. Современные аспекты патогенеза, диагностики, лечения. Клиническая медицина. 2016;94(10):736-45. DOI: 10.18821/0023-2149- 2016-94-10-736-745

20. Cheng C, Daskalakis C, Falkner B. Original Research: Capillary rarefaction in treated and untreated hypertensive subjects. Therapeutic Advances in Cardiovascular Disease. 2008;2(2):79–88. DOI: 10.1177/1753944708089696

21. Беленков Ю.Н., Привалова Е.В., Щендрыгина А.А., Чекнева И.С., Емельянова Т.В. Нарушение микроциркуляции у больных ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом 2 типа. Сеченовский вестник. 2014;4(18):27–33

22. Halcox JPJ, Schenke WH, Zalos G, Mincemoyer R, Prasad A, Waclawiw MA et al. Prognostic Value of Coronary Vascular Endothelial Dysfunction. Circulation. 2002;106(6):653–8. DOI: 10.1161/01.CIR.0000025404.78001.D8

23. Bugiardini R, Manfrini O, Pizzi C, Fontana F, Morgagni G. Endothelial Function Predicts Future Development of Coronary Artery Disease: A Study of Women with Chest Pain and Normal Coronary Angiograms. Circulation. 2004; 109(21): 2518–23. DOI: 10.1161/01.CIR.0000128208.22378.E3

24. Suwaidi JA, Hamasaki S, Higano ST, Nishimura RA, Holmes DR, Lerman A. Long-Term Follow-Up of Patients with Mild Coronary Artery Disease and Endothelial Dysfunction. Circulation. 2000;101(9):948– 54. DOI: 10.1161/01.CIR.101.9.948

25. Ong P, Athanasiadis A, Sechtem U. Intracoronary Acetylcholine Provocation Testing for Assessment of Coronary Vasomotor Disorders. Journal of Visualized Experiments. 2016; 114:54295. DOI: 10.3791/54295

26. Ong P, Athanasiadis A, Borgulya G, Mahrholdt H, Kaski JC, Sechtem U. High prevalence of a pathological response to acetylcholine testing in patients with stable angina pectoris and unobstructed coronary arteries. The ACOVA Study (Abnormal COronary VAsomotion in patients with stable angina and unobstructed coronary arteries). Journal of the American College of Cardiology. 2012;59(7):655–62. DOI: 10.1016/j.jacc.2011.11.015

27. Matsuzawa Y, Sugiyama S, Sugamura K, Nozaki T, Ohba K, Konishi M et al. Digital Assessment of Endothelial Function and Ischemic Heart Disease in Women. Journal of the American College of Cardiology. 2010;55(16):1688–96. DOI: 10.1016/j.jacc.2009.10.073

28. Shaw J, Anderson T. Coronary endothelial dysfunction in nonobstructive coronary artery disease: Risk, pathogenesis, diagnosis and therapy. Vascular Medicine. 2016;21(2):146–55. DOI: 10.1177/1358863X15618268

29. Yanagisawa M, Kurihara H, Kimura S, Tomobe Y, Kobayashi M, Mitsui Y et al. A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells. Nature. 1988;332(6163):411–5. DOI: 10.1038/332411a0

30. Anggrahini DW, Emoto N, Nakayama K, Widyantoro B, Adiarto S, Iwasa N et al. Vascular endothelial cell-derived endothelin-1 mediates vascular inflammation and neointima formation following blood flow cessation. Cardiovascular Research. 2009;82(1):143–51. DOI: 10.1093/cvr/cvp026

31. Ali M, Girgis S, Hassan A, Rudick S, Becker RC. Inflammation and coronary artery disease: from pathophysiology to Canakinumab Anti-Inflammatory Thrombosis Outcomes Study (CANTOS). Coronary Artery Disease. 2018;29(5):429–37. DOI: 10.1097/MCA.0000000000000625

32. Nidorf SM, Fiolet ATL, Eikelboom JW, Schut A, Opstal TSJ, Bax WA et al. The effect of low-dose colchicine in patients with stable coronary artery disease: The LoDoCo2 trial rationale, design, and baseline characteristics. American Heart Journal. 2019;218: 46–56. DOI: 10.1016/j.ahj.2019.09.011

33. Farhat N, Matouk CC, Mamarbachi AM, Marsden PA, Allen BG, Thorin E. Activation of ET B receptors regulates the abundance of ET-1 mRNA in vascular endothelial cells: ET-1 regulates ET-1 mRNA levels. British Journal of Pharmacology. 2008;153(7):1420–31. DOI: 10.1038/bjp.2008.25

34. Dancu MB, Tarbell JM. Coronary endothelium expresses a pathologic gene pattern compared to aortic endothelium: Correlation of asynchronous hemodynamics and pathology in vivo. Atherosclerosis. 2007;192(1):9–14. DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2006.05.042

35. Urbich C, Kuehbacher A, Dimmeler S. Role of microRNAs in vascular diseases, inflammation, and angiogenesis. Cardiovascular Research. 2008;79(4):581–8. DOI: 10.1093/cvr/cvn156

36. Matkovich SJ, Hu Y, Dorn GW. Regulation of Cardiac MicroRNAs by Cardiac MicroRNAs. Circulation Research. 2013;113(1):62–71. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.113.300975

37. Yang J, Zeng P, Yang J, Liu X, Ding J, Wang H et al. MicroRNA-24 regulates vascular remodeling via inhibiting PDGF-BB pathway in diabetic rat model. Gene. 2018; 659:67–76. DOI: 10.1016/j.gene.2018.03.056