Оценка динамики маркеров прямого повреждения и дисфункции миокарда, показателей дисфункции эндотелия у пациентов с индолентными лимфомами на фоне противоопухолевой терапии

Цель    Изучить динамику маркеров прямого повреждения и дисфункции миокарда, а также показателей дисфункции эндотелия (ДЭ) у пациентов с индолентными лимфомами на фоне противоопухолевой терапии.

Материал и методы  Cовременная противоопухолевая терапия лимфом зачастую ассоциирована с развитием кардиоваскулотоксичности, изучение механизмов которой является актуальным научным направлением. Проведено исследование маркеров прямого повреждения и дисфункции миокарда, а также параметров ДЭ у пациентов с индолентными лимфомами на фоне полихимиотерапии (ПХТ). В исследование включены 77 пациентов с впервые выявленными лимфомами индолентного типа. Основная группа (n=52): средний возраст 63,4±2,8 года, 15(28,8 %) мужчин, леченные одним курсом ПХТ. Группа сравнения (n=25): средний возраст 61,8±3,7 года, 8 (32 %) мужчин, не леченные ПХТ. У пациентов обеих групп определяли тропонин I (TnI), высокочувствительный тропонин I (hs-сTnI), кардиальную изоформу белка, связывающего жирные кислоты (h-FAВР), N-концевой фрагмент мозгового натрийуретического пептида (NT-prоBNP). Для оценки ДЭ определяли уровень молекул адгезии сосудистых клеток (VCAM), оценивали структурно-функциональное состояние мелких сосудов методом фотоплетизмографии. У пациентов обеих групп исследуемые параметры определяли в начале исследования (Т1) и после курса ПХТ для основной группы (Т3); при наличии в схеме ПХТ антрациклиновых антибиотиков оценивали вторую точку (Т2) через 6 ч после введения препаратов.

Результаты   В обеих группах выявлено повышение уровня NT-proBNP, статистически значимо более выраженное в группе сравнения (49,896±23,228 и 20,877±8,534 пмоль / л соответственно; p=0,011), а после курса ПХТ отмечена тенденция к его повышению. До начала лечения выявлены лабораторные и инструментальные признаки ДЭ: уровень VCAM в группе сравнения и в основной группе составил 4951±1297 и 3225±757 нг / мл соответственно (р=0,246); индекс отражения <1,8 в основной группе и в группе сравнения – у 23 (44,2 %) и у 16 (64 %) пациентов соответственно (р=0,098). В процессе курса ПХТ отмечалось достоверное улучшение функции эндотелия: снижение уровня VCAM на 748 нг / мл (p=0,016), что ассоциировалось с достоверным снижением СОЭ на 2,71 мм / ч (р=0,027) и уровня лактатдегидрогеназы на 62,38 Ед / л (р=0,026). Статистически значимого снижения других воспалительных маркеров (альфа-2‑глобулин, фибриноген, С-реактивный белок, количество нейтрофилов) не выявлено.

Заключение     Наибольшей чувствительностью в оценке кардиотоксического действия ПХТ обладал уровень NT-proBNP. Полученные результаты по динамике уровня VCAM свидетельствуют о вероятной роли самого заболевания в развитии ДЭ у больных данной группы.

1. Davel AP, Wenceslau CF, Akamine EH, Xavier FE, Couto GK, Oliveira HT et al. Endothelial dysfunction in cardiovascular and endocrine-metabolic diseases: an update. Brazilian Journal of Medical and Biological Research. 2011;44(9):920–32. DOI: 10.1590/S0100-879X2011007500104

2. Godo S, Shimokawa H. Endothelial Functions. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2017;37(9):e108–14. DOI:

3. 1161/ATVBAHA.117.309813

4. Dzau VJ, Antman EM, Black HR, Hayes DL, Manson JE, Plutzky J et al. The Cardiovascular Disease Continuum Validated: Clinical Evidence of Improved Patient Outcomes: Part II: Clinical Trial Evidence (Acute Coronary Syndromes Through Renal Disease) and Future Directions. Circulation. 2006;114(25):2871–91. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.655761

5. Ferraro M, Gimeno E, Ble M, Subirana I, Gómez M, Díaz J et al. Usefulness of n-terminal brain natriuretic peptide levels and fresco scale for the prediction of anthracycline-induced cardiomyotoxicity in patients with hodgkin lymphoma. Hematological Oncology. 2017;35:174–5. DOI: 10.1002/hon.2438_35

6. Gimeno E, Gómez M, González JR, Comín J, Alvarez-Larrán A, Sánchez-González B et al. NT-proBNP: A cardiac biomarker to assess prognosis in non-Hodgkin lymphoma. Leukemia Research. 2011;35(6):715–20. DOI: 10.1016/j.leukres.2011.01.018

7. Sawaya H, Sebag IA, Plana JC, Januzzi JL, Ky B, Cohen V et al. Early detection and prediction of cardiotoxicity in chemotherapy-treated patients. The American Journal of Cardiology. 2011;107(9):1375–80. DOI: 10.1016/j.amjcard.2011.01.006

8. Knudsen CW, Clopton P, Westheim A, Klemsdal TO, Wu AHB, Duc P et al. Predictors of Elevated B-Type Natriuretic Peptide Concentrations in Dyspneic Patients Without Heart Failure: An Analysis From the Breathing Not Properly Multinational Study. Annals of Emergency Medicine. 2005;45(6):573–80. DOI: 10.1016/j.annemergmed.2005.01.027

9. Anwaruddin S, Lloyd-Jones DM, Baggish A, Chen A, Krauser D, Tung R et al. Renal Function, Congestive Heart Failure, and Amino-Terminal Pro-Brain Natriuretic Peptide Measurement: Results From the ProBNP Investigation of Dyspnea in the Emergency Department (PRIDE) Study. Journal of the American College of Cardiology. 2006;47(1):91–7. DOI: 10.1016/j.jacc.2005.08.051

10. Melanson SEF, Laposata M, Camargo CA, Chen AA, Tung R, Krauser D et al. Combination of D-dimer and amino-terminal pro-B-type natriuretic Peptide testing for the evaluation of dyspneic patients with and without acute pulmonary embolism. Archives of Pathology & Laboratory Medicine. 2006;130(9):1326–9. DOI: 10.1043/1543-2165(2006)130[1326:CODAAP]2.0.CO;2

11. Nagaya N, Nishikimi T, Uematsu M, Satoh T, Kyotani S, Sakamaki F et al. Plasma Brain Natriuretic Peptide as a Prognostic Indicator in Patients With Primary Pulmonary Hypertension. Circulation. 2000;102(8):865–70. DOI: 10.1161/01.CIR.102.8.865

12. Maisel A, Hollander JE, Guss D, McCullough P, Nowak R, Green G et al. Primary results of the Rapid Emergency Department Heart Failure Outpatient Trial (REDHOT). Journal of the American College of Cardiology. 2004;44(6):1328–33. DOI: 10.1016/j.jacc.2004.06.015

13. O’Donoghue M, Chen A, Baggish AL, Anwaruddin S, Krauser DG, Tung R et al. The Effects of Ejection Fraction on N-Terminal ProBNP and BNP Levels in Patients With Acute CHF: Analysis From the ProBNP Investigation of Dyspnea in the Emergency Department (PRIDE) Study. Journal of Cardiac Failure. 2005;11(5):S9–14. DOI: 10.1016/j.cardfail.2005.04.011

14. Беленков Ю.Н., Привалова Е.В., Данилогорская Ю.А., Щендрыгина А.А. Структурные и функциональные изменения микроциркуляторного русла на уровне капилляров у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями (артериальная гипертония, ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность), которые можно наблюдать в ходе компьютерной видеокапилляроскопии. Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2012;5(2):49-56

15. Nuver J, Smit AJ, Sleijfer DTh, van Gessel AI, van Roon AM, van der Meer J et al. Microalbuminuria, decreased fibrinolysis, and inflammation as early signs of atherosclerosis in long-term survivors of disseminated testicular cancer. European Journal of Cancer. 2004;40(5):701–6. DOI: 10.1016/j.ejca.2003.12.012

16. Vaughn DJ, Palmer SC, Carver JR, Jacobs LA, Mohler ER. Cardiovascular risk in long-term survivors of testicular cancer. Cancer. 2008;112(9):1949–53. DOI: 10.1002/cncr.23389

17. Blix ES, Husebekk A. Raiders of the lost mark – endothelial cells and their role in transplantation for hematologic malignancies. Leukemia & Lymphoma. 2016;57(12):2752–62. DOI: 10.1080/10428194.2016.1201566

18. Zsary A, Szucs S, Keltai K, Pasztor E, Schneider T, Rosta A et al. Endothelin-1 and Cardiac Function in Anthracyclinetreated Patients: A 1-year Follow-up: Journal of Cardiovascular Pharmacology. 2004;44(Suppl 1):S372–5. DOI: 10.1097/01.fjc.0000166300.48561.07

19. Russian: Коптев В.Д., Поспелова Т.И., Цырендоржиев Д.Д. Функциональное состояние эндотелия сосудов у больных гемобластозами до и после полихимиотерапии. Сибирский Онкологический Журнал. 2010;4:20-4.

20. Fukuda Y. Clinical significance of serum CD44 measurement in malignant lymphoma. The Kurume Medical Journal. 2001;48(1):65–9. DOI: 10.2739/kurumemedj.48.65

21. Syrigos KN, Salgami E, Karayiannakis AJ, Katirtzoglou N, Sekara E, Roussou P. Prognostic significance of soluble adhesion molecules in Hodgkin’s disease. Anticancer Research. 2004;24(2C):1243–7. PMID: 15154654

22. Yang J, Li W, He X, Zhang G, Yue L, Chai Y. VEGF Overexpression Is a Valuable Prognostic Factor for Non-Hodgkin’s Lymphoma Evidence from a Systemic Meta-Analysis. Disease Markers. 2015;2015:786790. DOI: 10.1155/2015/786790

23. Fox ED, Heffernan DS, Cioffi WG, Reichner JS. Neutrophils from critically ill septic patients mediate profound loss of endothelial barrier integrity. Critical Care. 2013;17(5):R226. DOI: 10.1186/cc13049

24. Ajikumar A, Long MB, Heath PR, Wharton SB, Ince PG, Ridger VC et al. Neutrophil-Derived Microvesicle Induced Dysfunction of Brain Microvascular Endothelial Cells In Vitro. International Journal of Molecular Sciences. 2019;20(20):5227. DOI: 10.3390/ijms20205227

25. Shah N, Cabanillas F, McIntyre B, Feng L, McLaughlin P, Rodriguez MA et al. Prognostic value of serum CD44, intercellular adhesion molecule-1 and vascular cell adhesion molecule-1 levels in patients with indolent non-Hodgkin lymphomas. Leukemia & Lymphoma. 2012;53(1):50–6. DOI: 10.3109/10428194.2011.616611