Исходы, определяющие прогноз, и их предикторы у больных фибрилляцией предсердий, получающих многокомпонентную антитромботическую терапию в условиях клинической практики

Цель    Поиск клинических, ангиографических и биохимических предикторов сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и геморрагических осложнений у больных c фибрилляцией предсердий (ФП), получающих многокомпонентную антитромботическую терапию (МАТ) в связи с плановым чрескожным коронарным вмешательством (ЧКВ). Пациенты с ишемической болезнью сердца (ИБС) и ФП, нуждающиеся в МАТ в связи с ЧКВ, имеют высокий риск развития тромботических осложнений (инсульт, системные эмболии, коронарные «события») и кровотечений. Это определяет необходимость поиска новых факторов риска, определяющих прогноз исходов.

Материал и методы  В исследование включены 207 пациентов (146 мужчин, средний возраст 70,1±8,3 года) с ИБС и ФП, принимавших прямые пероральные антикоагулянты (ППОАК) в составе МАТ. Медиана длительности периода наблюдения составила 12 [8,0; 12,0] мес. Конечной точкой эффективности считали сумму ССО, объединивших сердечно-сосудистую смерть, ишемический инсульт, венозные тромбоэмболические осложнения, острый коронарный синдром (ОКС), потребность в незапланированном ЧКВ. «Коронарные события», включавшие ОКС и потребность в незапланированном ЧКВ, проанализировали отдельно. Конечной точкой безопасности считали кровотечения 2–5‑го типов по шкале BARC. При включении в исследование у больных были исследованы биомаркеры (15‑й фактор роста и дифференцировки GDF-15, D-димер, активируемый тромбином ингибитор фибринолиза – АТИФ, ингибитор активатора плазминогена 1‑го типа – ИАП-1). С целью поиска прогностически значимых показателей использовали регрессионную модель пропорциональных рисков Кокса.

Результаты   Частота развития всех ССО составила 16,4 %. Независимыми предикторами ССО оказались прием ППОАК в уменьшенной дозе (отношение рисков – ОР 2,5 при 95 % доверительном интервале – ДИ от 1,02 до 6,15; p=0,0454), уровень GDF-15 >1191 пг / мл (ОР 3,76 при 95 % ДИ от 1,26 до 11,18; p=0,0172), уровень ИАП-1 >13,2 ед / мл (ОР 2,67 при 95 % ДИ от 1,13 до 6,26; p=0,0245). Частота развития коронарных осложнений составила 9,2 %. Независимыми предикторами коронарных осложнений оказались индекс SYNTAX >26,5 (ОР 4,5 при 95 % ДИ от 1,45 до 13,60; p=0,0090), ЧКВ при хронической окклюзии коронарной артерии (ОР 3,21 при 95 % ДИ от 1,10 до 9,33; p=0,0326), уровень GDF-15 >1191 пг / мл (ОР 4,70 при 95 % ДИ от 1,32 до 16,81; p=0,0172). Частота кровотечений 2–5‑го типов по шкале BARC составила 26,1 %. Единственным независимым предиктором геморрагических осложнений оказалась сумма баллов по шкале PRECISE-DAPT >30 (ОР 3,22; 95 % ДИ от 1,89 до 5,51; р<0,0001).

Заключение     У больных ИБС и ФП, получающих МАТ после планового ЧКВ, выявлены 3 независимых предиктора ССО: прием уменьшенной дозы ППОАК, уровень GDF-15 >1191 пг / мл и содержание ИАП-1 >13,2 ед / мл. Независимыми предикторами коронарных осложнений являются индекс SYNTAX>26,5, проведение ЧКВ при хронической окклюзии артерии и уровень GDF-15 >1191 пг / мл. Фактором, ассоциированным с риском кровотечения у больных, является сумма баллов по шкале PRECISE-DAPT>30.

1. Кривошеева Е.Н., Кропачева Е.С., Панченко Е.П., Самко А.Н. Тромботические и геморрагические осложнения у больных фибрилляцией предсердий, перенесших плановое чрескожное коронарное вмешательство. Терапевтический архив. 2019;91(9):38-46. DOI: 10.26442/00403660.2019.09.000297

2. Кривошеева Е.Н., Кропачева Е.С., Панченко Е.П., Землянская О.А. Самко А.Н. Эффективность и безопасность прямых оральных антикоагулянтов и варфарина у больных фибрилляцией предсердий в составе многокомпонентной антитромботической терапии. Кардиологический вестник. 2020;15(2):46-56. DOI: 10.36396/MS.2020.81.60.007

3. van Rein N, Heide-Jørgensen U, Lijfering WM, Dekkers OM, Sørensen HT, Cannegieter SC. Major Bleeding Rates in Atrial Fibrillation Patients on Single, Dual, or Triple Antithrombotic Therapy: Results From a Nationwide Danish Cohort Study. Circulation. 2019;139(6):775–86. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.036248

4. Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, Ahlsson A, Atar D, Casadei B et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. European Heart Journal. 2016;37(38):2893–962. DOI: 10.1093/eurheartj/ehw210

5. Голицын С.П., Панченко Е.П., Кропачева Е.С., Лайович Л.Ю., Майков Е.Б., Миронов Н.Ю. и др. Диагностика и лечение фибрилляции предсердий. Евразийский кардиологический журнал. 2019;4:4-85

6. Valgimigli M, Bueno H, Byrne RA, Collet J-P, Costa F, Jeppsson A et al. 2017 ESC focused update on dual antiplatelet therapy in coronary artery disease developed in collaboration with EACTS: The Task Force for dual antiplatelet therapy in coronary artery disease of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). European Heart Journal. 2018;39(3):213–60. DOI: 10.1093/eurheartj/ehx419

7. Neumann F-J, Sousa-Uva M, Ahlsson A, Alfonso F, Banning AP, Benedetto U et al. 2018 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization. European Heart Journal. 2019;40(2):87–165. DOI: 10.1093/eurheartj/ehy394

8. Lip GYH, Collet J-P, Haude M, Byrne R, Chung EH, Fauchier L et al. 2018 Joint European consensus document on the management of antithrombotic therapy in atrial fibrillation patients presenting with acute coronary syndrome and/or undergoing percutaneous cardiovascular interventions: a joint consensus document of the European Heart Rhythm Association (EHRA), European Society of Cardiology Working Group on Thrombosis, European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI), and European Association of Acute Cardiac Care (ACCA) endorsed by the Heart Rhythm Society (HRS), Asia-Pacific Heart Rhythm Society (APHRS), Latin America Heart Rhythm Society (LAHRS), and Cardiac Arrhythmia Society of Southern Africa (CASSA). EP Europace. 2019;21(2):192–3. DOI: 10.1093/europace/euy174

9. Knuuti J, Wijns W, Saraste A, Capodanno D, Barbato E, Funck-Brentano C et al. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes. European Heart Journal. 2020;41(3):407–77. DOI: 10.1093/eurheartj/ehz425

10. Angiolillo DJ, Goodman SG, Bhatt DL, Eikelboom JW, Price MJ, Moliterno DJ et al. Antithrombotic Therapy in Patients With Atrial Fibrillation Treated With Oral Anticoagulation Undergoing Percutaneous Coronary Intervention: A North American Perspective–2018 Update. Circulation. 2018;138(5):527–36. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.034722

11. Hagström E, James SK, Bertilsson M, Becker RC, Himmelmann A, Husted S et al. Growth differentiation factor-15 level predicts major bleeding and cardiovascular events in patients with acute coronary syndromes: results from the PLATO study. European Heart Journal. 2016;37(16):1325– 33. DOI: 10.1093/eurheartj/ehv491

12. Hijazi Z, Oldgren J, Lindbäck J, Alexander JH, Connolly SJ, Eikelboom JW et al. The novel biomarker-based ABC (age, biomarkers, clinical history)- bleeding risk score for patients with atrial fibrillation: a derivation and validation study. Lancet (London, England). 2016;387(10035):2302–11. DOI: 10.1016/S0140-6736(16)00741-8

13. Hijazi Z, Oldgren J, Lindbäck J, Alexander JH, Connolly SJ, Eikelboom JW et al. A biomarker-based risk score to predict death in patients with atrial fibrillation: the ABC (age, biomarkers, clinical history) death risk score. European Heart Journal. 2018;39(6):477–85. DOI: 10.1093/eurheartj/ehx584

14. Berg DD, Ruff CT, Jarolim P, Giugliano RP, Nordio F, Lanz HJ et al. Performance of the ABC Scores for Assessing the Risk of Stroke or Systemic Embolism and Bleeding in Patients With Atrial Fibrillation in ENGAGE AFTIMI 48. Circulation. 2019;139(6):760–71. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.038312

15. Wollert KC, Kempf T, Wallentin L. Growth Differentiation Factor 15 as a Biomarker in Cardiovascular Disease. Clinical Chemistry. 2017;63(1):140–51. DOI: 10.1373/clinchem.2016.255174

16. Mehran R, Rao SV, Bhatt DL, Gibson CM, Caixeta A, Eikelboom J et al. Standardized Bleeding Definitions for Cardiovascular Clinical Trials: A Consensus Report From the Bleeding Academic Research Consortium. Circulation. 2011;123(23):2736–47. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.009449

17. Koskinas KC, Räber L, Zanchin T, Wenaweser P, Stortecky S, Moschovitis A et al. Clinical Impact of Gastrointestinal Bleeding in Patients Undergoing Percutaneous Coronary Interventions. Circulation: Cardiovascular Interventions. 2015;8(5):e002053. DOI: 10.1161/CIRCINTERVENTIONS.114.002053

18. Lamberts M, Olesen JB, Ruwald MH, Hansen CM, Karasoy D, Kristensen SL et al. Bleeding after initiation of multiple antithrombotic drugs, including triple therapy, in atrial fibrillation patients following myocardial infarction and coronary intervention: a nationwide cohort study. Circulation. 2012;126(10):1185–93. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.114967

19. Кропачева Е.С., Землянская О.А., Панченко Е.П., Добровольский А.Б., Кривошеева Е.Н. Безопасность длительной терапии варфарином: частота кровотечений и клинические предикторы их развития (результаты проспективного 15-летнего наблюдения). Атеротромбоз. 2017;1:145-62. DOI: 10.21518/2307-1109-2017-1-145-162

20. Costa F, van Klaveren D, James S, Heg D, Räber L, Feres F et al. Derivation and validation of the predicting bleeding complications in patients undergoing stent implantation and subsequent dual antiplatelet therapy (PRECISE-DAPT) score: a pooled analysis of individual-patient datasets from clinical trials. Lancet (London, England). 2017;389(10073):1025–34. DOI: 10.1016/S0140-6736(17)30397-5

21. Olesen JB, Lip GYH, Kamper A-L, Hommel K, Køber L, Lane DA et al. Stroke and bleeding in atrial fibrillation with chronic kidney disease. New England Journal of Medicine. 2012;367(7):625–35. DOI: 10.1056/NEJMoa1105594

22. Banerjee A, Fauchier L, Vourc’h P, Andres CR, Taillandier S, Halimi JM et al. A Prospective Study of Estimated Glomerular Filtration Rate and Outcomes in Patients With Atrial Fibrillation. Chest. 2014;145(6):1370– 82. DOI: 10.1378/chest.13-2103

23. Bonde AN, Lip GYH, Kamper A-L, Fosbøl EL, Staerk L, Carlson N et al. Renal Function and the Risk of Stroke and Bleeding in Patients With Atrial Fibrillation: An Observational Cohort Study. Stroke. 2016;47(11):2707– 13. DOI: 10.1161/STROKEAHA.116.014422

24. Yoshida R, Ishii H, Morishima I, Tanaka A, Morita Y, Takagi K et al. Performance of HAS-BLED, ORBIT, PRECISE-DAPT, and PARIS risk score for predicting long-term bleeding events in patients taking an oral anticoagulant undergoing percutaneous coronary intervention. Journal of Cardiology. 2019;73(6):479–87. DOI: 10.1016/j.jjcc.2018.10.013

25. Choi SY, Kim MH, Lee KM, Jang CH, Choi JY. P4791Performance of the HAS-BLED, ATRIA, and PRECISE-DAPT Bleeding Risk Scores in Atrial Fibrillation Patients Using Antiplatelet Agents or Oral Anticoagulants. European Heart Journal. 2019;40(Suppl 1):ehz745.1167. DOI: 10.1093/eurheartj/ehz745.1167

26. Wallentin L, Hijazi Z, Andersson U, Alexander JH, De Caterina R, Hanna M et al. Growth Differentiation Factor 15, a Marker of Oxidative Stress and Inflammation, for Risk Assessment in Patients With Atrial Fibrillation: Insights From the Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation (ARISTOTLE) Trial. Circulation. 2014;130(21):1847–58. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.011204

27. Hijazi Z, Lindbäck J, Alexander JH, Hanna M, Held C, Hylek EM et al. The ABC (age, biomarkers, clinical history) stroke risk score: a biomarkerbased risk score for predicting stroke in atrial fibrillation. European Heart Journal. 2016;37(20):1582–90. DOI: 10.1093/eurheartj/ehw054

28. Hu XF, Zhan R, Xu S, Wang J, Wu J, Liu X et al. Growth differentiation factor 15 is associated with left atrial/left atrial appendage thrombus in patients with nonvalvular atrial fibrillation. Clinical Cardiology. 2018;41(1):34–8. DOI: 10.1002/clc.22844

29. Matusik PT, Małecka B, Lelakowski J, Undas A. Association of NT-proBNP and GDF-15 with markers of a prothrombotic state in patients with atrial fibrillation off anticoagulation. Clinical Research in Cardiology. 2020;109(4):426–34. DOI: 10.1007/s00392-019-01522-x

30. Corban MT, Prasad A, Nesbitt L, Loeffler D, Herrmann J, Lerman LO et al. Local Production of Soluble Urokinase Plasminogen Activator Receptor and Plasminogen Activator Inhibitor‐1 in the Coronary Circulation Is Associated With Coronary Endothelial Dysfunction in Humans. Journal of the American Heart Association. 2018;7(15):e009881. DOI: 10.1161/JAHA.118.009881

31. Jung RG, Motazedian P, Ramirez FD, Simard T, Di Santo P, Visintini S et al. Association between plasminogen activator inhibitor-1 and cardiovascular events: a systematic review and meta-analysis. Thrombosis Journal. 2018;16(1):12. DOI: 10.1186/s12959-018-0166-4

32. Jung RG, Simard T, Di Santo P, Labinaz A, Moreland R, Duchez A-C et al. Performance of plasminogen activator inhibitor-1 as a biomarker in patients undergoing coronary angiography: Analytical and biological considerations. Diabetes and Vascular Disease Research. 2019;16(5):478–82. DOI: 10.1177/1479164119845123

33. Drabik L, Konieczyńska M, Undas A. Clot Lysis Time Predicts Stroke During Anticoagulant Therapy in Patients with Atrial Fibrillation. Canadian Journal of Cardiology. 2020;36(1):119–26. DOI: 10.1016/j.cjca.2019.08.001

34. Wu N, Chen X, Cai T, Wu L, Xiang Y, Zhang M et al. Association of Inflammatory and Hemostatic Markers With Stroke and Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation: A Systematic Review and Meta-analysis. Canadian Journal of Cardiology. 2015;31(3):278–86. DOI: 10.1016/j.cjca.2014.12.002

35. Steinberg BA, Shrader P, Pieper K, Thomas L, Allen LA, Ansell J et al. Frequency and Outcomes of Reduced Dose Non–Vitamin K Antagonist Anticoagulants: Results From ORBIT‐AF II (The Outcomes Registry for Better Informed Treatment of Atrial Fibrillation II). Journal of the American Heart Association. 2018;7(4):e007633. DOI: 10.1161/JAHA.117.007633

36. Ruiz Ortiz M, Muñiz J, Raña Míguez P, Roldán I, Marín F, Asunción Esteve-Pastor M et al. Inappropriate doses of direct oral anticoagulants in real-world clinical practice: prevalence and associated factors. A subanalysis of the FANTASIIA Registry. EP Europace. 2018;20(10):1577–83. DOI: 10.1093/europace/eux316

37. Okumura Y, Yokoyama K, Matsumoto N, Tachibana E, Kuronuma K, Oiwa K et al. Current use of direct oral anticoagulants for atrial fibrillation in Japan: Findings from the SAKURA AF Registry. Journal of Arrhythmia. 2017;33(4):289–96. DOI: 10.1016/j.joa.2016.11.003

38. Staerk L, Gerds TA, Lip GYH, Ozenne B, Bonde AN, Lamberts M et al. Standard and reduced doses of dabigatran, rivaroxaban and apixaban for stroke prevention in atrial fibrillation: a nationwide cohort study. Journal of Internal Medicine. 2018;283(1):45–55. DOI: 10.1111/joim.12683

39. Barra ME, Fanikos J, Connors JM, Sylvester KW, Piazza G, Goldhaber SZ. Evaluation of Dose-Reduced Direct Oral Anticoagulant Therapy. The American Journal of Medicine. 2016;129(11):1198–204. DOI: 10.1016/j.amjmed.2016.05.041

40. Shrestha S, Baser O, Kwong WJ. Effect of Renal Function on Dosing of Non–Vitamin K Antagonist Direct Oral Anticoagulants Among Patients With Nonvalvular Atrial Fibrillation. Annals of Pharmacotherapy. 2018;52(2):147–53. DOI: 10.1177/1060028017728295

41. Lavoie K, Turgeon M-H, Brais C, Larochelle J, Blais L, Farand P et al. Inappropriate dosing of direct oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation. Journal of Atrial Fibrillation. 2016;9(4):1478. DOI: 10.4022/jafib.1478

42. Ikeda T, Ogawa S, Kitazono T, Nakagawara J, Minematsu K, Miyamoto S et al. Outcomes associated with under-dosing of rivaroxaban for management of non-valvular atrial fibrillation in real-world Japanese clinical settings. Journal of Thrombosis and Thrombolysis. 2019;48(4):653–60. DOI: 10.1007/s11239-019-01934-6

43. Arbel R, Sergienko R, Hammerman A, Greenberg-Dotan S, Batat E, Avnery O et al. Effectiveness and Safety of Off-Label Dose-Reduced Direct Oral Anticoagulants in Atrial Fibrillation. The American Journal of Medicine. 2019;132(7):847-855.e3. DOI: 10.1016/j.amjmed.2019.01.025

44. Paciaroni M, Agnelli G, Caso V, Silvestrelli G, Seiffge DJ, Engelter S et al. Causes and Risk Factors of Cerebral Ischemic Events in Patients With Atrial Fibrillation Treated With Non–Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants for Stroke Prevention: The RENo Study. Stroke. 2019;50(8):2168–74. DOI: 10.1161/STROKEAHA.119.025350

45. Mennuni MG, Halperin JL, Bansilal S, Schoos MM, Theodoropoulos KN, Meelu OA et al. Balancing the Risk of Bleeding and Stroke in Patients With Atrial Fibrillation After Percutaneous Coronary Intervention (from the AVIATOR Registry). The American Journal of Cardiology. 2015;116(1):37–42. DOI: 10.1016/j.amjcard.2015.03.033

46. Hirsh Raccah B, Rottenstreich A, Zacks N, Matok I, Danenberg HD, Pollak A et al. Appropriateness of direct oral anticoagulant dosing and its relation to drug levels in atrial fibrillation patients. Journal of Thrombosis and Thrombolysis. 2019;47(4):550–7. DOI: 10.1007/s11239-019-01815-y

47. Lopes RD, Hong H, Alexander JH. Antithrombotic therapy after acute coronary syndrome and/or percutaneous coronary intervention in atrial fibrillation: finding the sweet spot. European Heart Journal. 2019;40(46):3768– 70. DOI: 10.1093/eurheartj/ehz823

48. Mehta SR. Refining Antithrombotic Therapy for Atrial Fibrillation and Acute Coronary Syndromes or PCI. New England Journal of Medicine. 2019;380(16):1580–1. DOI: 10.1056/NEJMe1902214