Васкулотоксичность полихимиотерапии: оценка динамики уровня биомаркеров дисфункции эндотелия у больных раком желудка

Цель Оценка динамики биомаркеров дисфункции эндотелия (ДЭ): эндотелин-1 (ЕТ-1), фактора Виллебранда (VWF) у больных раком желудка (аденокарцинома) до и после полихимиотерапии (ПХТ); сравнение указанных данных с результатами обследования здоровых добровольцев и больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ); корреляционный анализ уровня изучаемых биомаркеров ДЭ и параметров инструментальной оценки нарушений функции эндотелия.
Материал и методы В исследовании приняли участие 75 человек: 25 здоровых добровольцев (группа контроля); 25 пациентов с доказанными ССЗ (артериальная гипертония + ишемическая болезнь сердца); 25 пациентов основной группы с гистологически подтвержденным раком желудка (аденокарцинома) II–IV стадии, которые получали различные курсы ПХТ с использованием препаратов платины (оксалиплатин, цисплатин) и фторпиримидинов (5 фторурацил, капецитабин). Всем пациентам основной группы до ПХТ и в течение 1 мес после окончания последнего курса проводили лабораторную оценку уровней биомаркеров ДЭ, компьютерную видеокапилляроскопию околоногтевого ложа (КВК) и лазерную пальцевую фотоплетизмографию – ФПГ (методы неинвазивной оценки состояния сосудистой стенки и ДЭ), электрокардиографию, суточное мониторирование электрокардиограммы по Холтеру, эхокардиографию (ЭхоКГ). Здоровым добровольцам и пациентам группы ССЗ указанные исследования были проведены однократно во время включения в исследование.
Результаты В основной группе уровни ЕТ-1 были недостоверно ниже нормы и не изменились во время курсов противоопухолевого лечения: 0,95 [0,6; 1,4] и 0,94 [0,7; 1,4] пг / мл (р<0,9) до и после ПХТ соответственно. При этом выявлены статистически значимые различия между группой контроля и онкологическими больными после лечения (р<0,04). Уровень VWF оставался в пределах нормы у всех обследуемых и статистически значимо не различался между исследуемыми группами, включая онкологических больных до и после специфического лечения (р>0,05 для всех сравнений). В ходе корреляционного анализа выявлены достоверные взаимосвязи между уровнем ЕТ-1 и функциональными нарушениями микроциркуляторного русла: ET-1 и индекс окклюзии (rs=0,56; p=0,005), ЕТ-1 и ПКВ (процент капиллярного восстановления, rs= –0,72; p=0,018); а также с частотой возникновения наджелудочковой экстрасистолии (rs=0,48; p=0,032).
Заключение В ходе данного исследования впервые изучена динамика биомаркеров ДЭ у больных раком желудка на фоне специфической противоопухолевой терапии. Несмотря на то что достоверных изменений уровней ЕТ-1 и VWF во время ПХТ не выявлено (вследствие возможного истощения эндотелиальной системы, малой выборки пациентов), указанные параметры могут быть рассмотрены в качестве ранних маркеров развития васкулотоксичности ввиду наличия значимых корреляций с показателями ухудшения функции эндотелия по данным инструментальных методов.

1. Суринов А.Е., Баранов Э.Ф., Бугакова Н.С., Гельвановский М.И., Гохберг Л.М., Егоренко С.Н. и др. Россия в цифрах. 2017. Краткий статистический сборник. - М.: Росстат, 2017. - 511с. ISBN 978-5-89476-435-1

2. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2017 году (заболеваемость и смертность). - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2018. - 250с. ISBN 978-5-85502-243-8

3. Ajani JA, Rodriguez W, Bodoky G, Moiseyenko V, Lichinitser M, Gorbunova V et al. Multicenter Phase III Comparison of Cisplatin/S-1 With Cisplatin/Infusional Fluorouracil in Advanced Gastric or Gastroesophageal Adenocarcinoma Study: The FLAGS Trial. Journal of Clinical Oncology. 2010;28(9):1547–53. DOI: 10.1200/JCO.2009.25.4706

4. Al-Batran S-E, Hartmann JT, Probst S, Schmalenberg H, Hollerbach S, Hofheinz R et al. Phase III Trial in Metastatic Gastroesophageal Adenocarcinoma with Fluorouracil, Leucovorin Plus Either Oxaliplatin or Cisplatin: A Study of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie. Journal of Clinical Oncology. 2008;26(9):1435–42. DOI: 10.1200/JCO.2007.13.9378

5. Kang Y-K, Kang W-K, Shin D-B, Chen J, Xiong J, Wang J et al. Capecitabine/cisplatin versus 5-fluorouracil/cisplatin as first-line therapy in patients with advanced gastric cancer: a randomised phase III noninferiority trial. Annals of Oncology. 2009;20(4):666–73. DOI: 10.1093/annonc/mdn717

6. Ewer MS, Ewer SM. Cardiotoxicity of anticancer treatments: what the cardiologist needs to know. Nature Reviews Cardiology. 2010;7(10):564–75. DOI: 10.1038/nrcardio.2010.121

7. Suter TM, Ewer MS. Cancer drugs and the heart: importance and management. European Heart Journal. 2013;34(15):1102–11. DOI: 10.1093/eurheartj/ehs181

8. Truong J, Yan AT, Cramarossa G, Chan KKW. Chemotherapy-induced cardiotoxicity: detection, prevention, and management. The Canadian Journal of Cardiology. 2014;30(8):869–78. DOI: 10.1016/j.cjca.2014.04.029

9. Zamorano JL, Lancellotti P, Rodriguez Muñoz D, Aboyans V, Asteggiano R, Galderisi M et al. 2016 ESC Position Paper on cancer treatments and cardiovascular toxicity developed under the auspices of the ESC Committee for Practice Guidelines: The Task Force for cancer treatments and cardiovascular toxicity of the European Society of Cardiology (ESC). European Heart Journal. 2016;37(36):2768– 801. DOI: 10.1093/eurheartj/ehw211

10. Curigliano G, Cardinale D, Suter T, Plataniotis G, de Azambuja E, Sandri MT et al. Cardiovascular toxicity induced by chemotherapy, targeted agents and radiotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines. Annals of Oncology. 2012;23(Suppl 7):vii155-166. DOI: 10.1093/annonc/mds293

11. Brana I, Tabernero J. Cardiotoxicity. Annals of Oncology. 2010;21(Suppl 7):vii173–9. DOI: 10.1093/annonc/mdq295

12. Meinardi MT, Gietema JA, van Veldhuisen DJ, van der Graaf WTA, de Vries EGE, Sleijfer DT. Long-term chemotherapy-related cardiovascular morbidity. Cancer Treatment Reviews. 2000;26(6):429–47. DOI: 10.1053/ctrv.2000.0175

13. Soultati A, Mountzios G, Avgerinou C, Papaxoinis G, Pectasides D, Dimopoulos M-A et al. Endothelial vascular toxicity from chemotherapeutic agents: Preclinical evidence and clinical implications. Cancer Treatment Reviews. 2012;38(5):473–83. DOI: 10.1016/j.ctrv.2011.09.002

14. de Vos FYFL, Nuver J, Willemse PHB, van der Zee AGJ, Messerschmidt J, Burgerhof JGM et al. Long-term survivors of ovarian malignancies after cisplatin-based chemotherapy: cardiovascular risk factors and signs of vascular damage. European Journal of Cancer. 2004;40(5):696–700. DOI: 10.1016/j.ejca.2003.11.026

15. Kwakman JJM, Simkens LHJ, Mol L, Kok WEM, Koopman M, Punt CJA. Incidence of capecitabine-related cardiotoxicity in different treatment schedules of metastatic colorectal cancer: A retrospective analysis of the CAIRO studies of the Dutch Colorectal Cancer Group. European Journal of Cancer. 2017;76:93–9. DOI: 10.1016/j.ejca.2017.02.009

16. Moore RA, Adel N, Riedel E, Bhutani M, Feldman DR, Tabbara NE et al. High Incidence of Thromboembolic Events in Patients Treated With Cisplatin-Based Chemotherapy: A Large Retrospective Analysis. Journal of Clinical Oncology. 2011;29(25):3466–73. DOI: 10.1200/JCO.2011.35.5669

17. Davenport AP, Hyndman KA, Dhaun N, Southan C, Kohan DE, Pollock JS et al. Endothelin. Pharmacological Reviews. 2016;68(2):357– 418. DOI: 10.1124/pr.115.011833

18. Daka B, Olausson J, Larsson CA, Hellgren MI, Råstam L, Jansson P-A et al. Circulating concentrations of endothelin-1 predict coronary heart disease in women but not in men: a longitudinal observational study in the Vara-Skövde Cohort. BMC Cardiovascular Disorders. 2015;15(1):146. DOI: 10.1186/s12872-015-0141-y

19. Ribeiro F, Alves AJ, Teixeira M, Ribeiro V, Duarte JA, Oliveira J. Endothelial function and atherosclerosis: circulatory markers with clinical usefulness. Revista Portuguesa De Cardiologia. 2009;28(10):1121– 51. PMID: 20058778

20. Jansson J-H, Nilsson TK, Johnson O. von Willebrand factor, tissue plasminogen activator, and dehydroepiandrosterone sulphate predict cardiovascular death in a 10 year follow up of survivors of acute myocardial infarction. Heart. 1998;80(4):334–7. DOI: 10.1136/hrt.80.4.334

21. Siller-Matula JM, Lang IM, Schoergenhofer C, Roest M, Jilma B. Interdependence between osteoprotegerin and active von Willebrand factor in long-term cardiovascular mortality prediction in patients undergoing percutaneous coronary intervention. Thrombosis and Haemostasis. 2017;117(09):1730–8. DOI: 10.1160/TH17-02-0087

22. Ruggeri ZM. The role of von Willebrand factor in thrombus formation. Thrombosis Research. 2007;120(Suppl 1):S5–9. DOI: 10.1016/j.thromres.2007.03.011