Новая эпоха антитромботической терапии в долгосрочной профилактике некардиоэмболического инсульта

В статье изложены современные представления о роли антитромботической терапии во вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний (CCЗ) у пациентов, перенесших некардиоэмболический инсульт или транзиторную ишемическую атаку на фоне синусового ритма. На основе данных доказательной медицины представлен аналитический обзор антитромботических средств, используемых с этой целью. Несмотря на то что ацетилсалициловая кислота (АСК) по сей день является «золотым стандартом» профилактики некардиоэмболического инсульта, актуален поиск рациональных комбинаций антитромботических средств для повышения эффективности превентивного лечения. Вопрос о том, является ли применение ривароксабана в виде монотерапии или в комбинации с АСК эффективнее монотерапии АСК для вторичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений (ССО), был изучен в исследовании COMPASS, в котором у больных со стабильным течением ССЗ атеросклеротического генеза проведено сравнение 3 режимов антитромботической терапии: ривароксабан (2,5 мг 2 раза в день) в комбинации с АСК (100 мг в день), ривароксабан (5 мг 2 раза в день) и АСК (100 мг в день). Риск развития основных ССО (смерть, инсульт, инфаркт миокарда – ИМ) был ниже (p<0,001) в группе комбинации ривароксабана и АСК, чем в группе монотерапии АСК, при этом риск больших кровотечений был несколько выше. Общий риск, основанный на определении «чистой клинической выгоды», был ниже в группе ривароксабана в комбинации с АСК, чем в группе монотерапии АСК. Монотерапия ривароксабаном не привела к значимому снижению риска развития основных ССО по сравнению с монотерапией АСК, но при этом достоверно увеличивала риск больших кровотечений. Частота развития повторного ишемического инсульта в год при комбинированной терапии составила 1,1 %, при монотерапии ривароксабаном – 2,6 % и при монотерапии АСК – 3,4 % соответственно с достоверными различиями между группой комбинированной терапии и монотерапии АСК (p<0,01). Относительный риск повторных инсультов был ниже на 67 % в группе комбинированной терапии по сравнению с монотерапией АСК. Комбинация ривароксабана (2,5 мг 2 раза в день) с АСК (100 мг) открывает новую эпоху антитромботической терапии для первичной и вторичной профилактики инсульта у пациентов со стабильным течением ССЗ атеросклеротического генеза и синусовым ритмом.

1. Кухарчук В.В., Сусеков А.В., Зубарева М.Ю., Горнякова Н.Б., Аронов Д.М., Ахмеджанов Н.М. и др. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации (IV пересмотр). Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2009;8(6 S3):3-58]

2. Скворцова В.И., Шетова И.М., Какорина Е.П., Камкин Е.Г., Бойко Е.Л., Дашьян В.Г. и др. Организация помощи пациентам с инсультом в России. Итоги 10 лет реализации Комплекса мероприятий по совершенствованию медицинской помощи пациентам с острыми нарушениями мозгового кровообращения. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2018;12(3):5– 12. DOI: 10.25692/ACEN.2018.3.1

3. Алферова В.В., Белкин А.А., Вознюк И.А., Герасименко М.Ю., Гераскина Л.А., Гордеев М.Н. и др. Клинические рекомендации по ведению больных с ишемическим инсультом и транзиторными ишемическими атаками. – М.: МЕДпресс-информ, 2017. – 208с. ISBN 978-5-00030-450-1

4. Суслина З.А., Пирадов М.А. Инсульт: диагностика, лечение, профилактика. – М.: МЕДпресс-информ, 2009. – 288с. ISBN 5-98322-566-9

5. Танашян М.М., Раскуражев А.А., Шабалина А.А., Лагода О.В., Гнедовская Е.В. Биомаркеры церебрального атеросклероза: возможности ранней диагностики и прогнозирования индивидуального риска. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2015;9(3):20-5

6. Суслина З.А., Танашян М.М., Домашенко М.А. Антитромботическая терапия ишемических нарушений мозгового кровообращения. – М.: Медицинское информационное агентство; 2009. – 244с. ISBN 978-5-89481-710-1

7. Фонякин А.В., Гераскина Л.А. Профилактика ишемического инсульта. Рекомендации по антитромботической терапии. (под ред. Суслиной З.А.) - М.: ИМА-ПРЕСС, 2014. – 72с. ISBN 978-5-904356-22-4

8. Kernan WN, Ovbiagele B, Black HR, Bravata DM, Chimowitz MI, Ezekowitz MD et al. Guidelines for the Prevention of Stroke in Patients With Stroke and Transient Ischemic Attack: A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/ American Stroke Association. Stroke. 2014;45(7):2160–236. DOI: 10.1161/STR.0000000000000024

9. Танашян М.М. Гемостаз, гемореология и атромбогенная активность сосудистой стенки в ангионеврологии. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2007;1(2):29-33

10. Пирадов М.А. Антиагрегантная терапия в профилактике повторных ишемических инсультов. Русский Медицинский Журнал. 2003;11(12):696-8

11. Парфенов В.А., Вербицкая С.В. Антитромбоцитарная терапия во вторичной профилактике ишемического инсульта. Медицинский совет. 2015;5:6-13

12. Antithrombotic Tralists` Collaboration. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. The Lancet. 2009;373(9678):1849–60. DOI: 10.1016/S0140-6736(09)60503-1

13. Diener HC, Cunha L, Forbes C, Sivenius J, Smets P, Lowenthal A. European Stroke Prevention Study 2. Dipyridamole and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of stroke. Journal of the Neurological Sciences. 1996;143(1–2):1–13. DOI: 10.1016/S0022-510X(96)00308-5

14. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet (London, England). 1996;348(9038):1329–39. DOI: 10.1016/s0140-6736(96)09457-3

15. Diener H-C, Bogousslavsky J, Brass LM, Cimminiello C, Csiba L, Kaste M et al. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients (MATCH): randomised, double-blind, placebocontrolled trial. The Lancet. 2004;364(9431):331–7. DOI: 10.1016/ S0140-6736(04)16721-4

16. Bhatt DL, Fox KAA, Hacke W, Berger PB, Black HR, Boden WE et al. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events. The New England Journal of Medicine. 2006;354(16):1706–17. DOI: 10.1056/NEJMoa060989

17. The SPS3 Investigators, Benavente OR, Hart RG, McClure LA, Szychowski JM, Coffey CS et al. Effects of Clopidogrel Added to Aspirin in Patients with Recent Lacunar Stroke. New England Journal of Medicine. 2012;367(9):817–25. DOI: 10.1056/NEJMoa1204133

18. ESPRIT Study Group, Halkes PH, van Gijn J, Kappelle LJ, Koudstaal PJ, Algra A. Aspirin plus dipyridamole versus aspirin alone after cerebral ischaemia of arterial origin (ESPRIT): randomised controlled trial. The Lancet. 2006;367(9523):1665–73. DOI: 10.1016/S0140-6736(06)68734-5

19. Ge F, Lin H, Liu Y, Li M, Guo R, Ruan Z et al. Dual antiplatelet therapy after stroke or transient ischaemic attack - how long to treat? The duration of aspirin plus clopidogrel in stroke or transient ischaemic attack: a systematic review and meta-analysis. European Journal of Neurology. 2016;23(6):1051–7. DOI: 10.1111/ene.12982

20. Bhatt DL, Eagle KA, Ohman EM, Hirsch AT, Goto S, Mahoney EM et al. Comparative Determinants of 4-Year Cardiovascular Event Rates in Stable Outpatients at Risk of or With Atherothrombosis. JAMA. 2010;304(12):1350–7. DOI: 10.1001/jama.2010.1322

21. Anand SS, Yusuf S. Oral anticoagulants in patients with coronary artery disease. Journal of the American College of Cardiology. 2003;41(4 Suppl S):62S-69S. DOI: 10.1016/s0735-1097(02)02776-6

22. De Schryver EL, Algra A, Kappelle LJ, van Gijn J, Koudstaal PJ. Vitamin K antagonists versus antiplatelet therapy after transient ischaemic attack or minor ischaemic stroke of presumed arterial origin. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2012;9:CD001342. DOI: 10.1002/14651858.CD001342.pub3

23. Steffel J, Verhamme P, Potpara TS, Albaladejo P, Antz M, Desteghe L et al. The 2018 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation. European Heart Journal. 2018;39(16):1330– 93. DOI: 10.1093/eurheartj/ehy136

24. Рычков А.Ю., Хорькова Н.Ю. Антитромботическая терапия при фибрилляции предсердий и хронической ишемической болезни сердца. Кардиология. 2019;59(5):80-6. DOI: 10.18087/cardio.2019.5.n493

25. Turgeon RD, Ackman ML, Babadagli HE, Basaraba JE, Chen JW, Omar M et al. The Role of Direct Oral Anticoagulants in Patients With Coronary Artery Disease. Journal of Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics. 2019;24(2):103–12. DOI: 10.1177/1074248418795889

26. Mak K-H. Coronary and mortality risk of novel oral antithrombotic agents: a meta-analysis of large randomised trials. BMJ Open. 2012;2(5):e001592. DOI: 10.1136/bmjopen-2012-001592

27. Mega JL, Braunwald E, Wiviott SD, Bassand J-P, Bhatt DL, Bode C et al. Rivaroxaban in patients with a recent acute coronary syndrome. The New England Journal of Medicine. 2012;366(1):9–19. DOI: 10.1056/NEJMoa1112277

28. Eikelboom JW, Connolly SJ, Bosch J, Dagenais GR, Hart RG, Shestakovska O et al. Rivaroxaban with or without Aspirin in Stable Cardiovascular Disease. New England Journal of Medicine. 2017;377(14):1319–30. DOI: 10.1056/NEJMoa1709118

29. Anand SS, Bosch J, Eikelboom JW, Connolly SJ, Diaz R, Widimsky P et al. Rivaroxaban with or without aspirin in patients with stable peripheral or carotid artery disease: an international, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. The Lancet. 2018;391(10117):219–29. DOI: 10.1016/S0140-6736(17)32409-1

30. Bosch J, Eikelboom JW, Connolly SJ, Bruns NC, Lanius V, Yuan F et al. Rationale, Design and Baseline Characteristics of Participants in the C ardiovascular O utco m es for P eople Using A nticoagulation S trategie s (COMPASS) Trial. Canadian Journal of Cardiology. 2017;33(8):1027–35. DOI: 10.1016/j.cjca.2017.06.001

31. Schulman S, Kearon C. Definition of major bleeding in clinical investigations of antihemostatic medicinal products in non-surgical patients: Definitions of major bleeding in clinical studies. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2005;3(4):692–4. DOI: 10.1111/j.1538-7836.2005.01204.x

32. Anand SS, Caron F, Eikelboom JW, Bosch J, Dyal L, Aboyans V et al. Major Adverse Limb Events and Mortality in Patients With Peripheral Artery Disease. Journal of the American College of Cardiology. 2018;71(20):2306–15. DOI: 10.1016/j.jacc.2018.03.008

33. Anand SS, Eikelboom JW, Dyal L, Bosch J, Neumann C, Widimsky P et al. Rivaroxaban Plus Aspirin Versus Aspirin in Relation to Vascular Risk in the COMPASS Trial. Journal of the American College of Cardiology. 2019;73(25):3271–80. DOI: 10.1016/j.jacc.2019.02.079

34. Branch KR, Probstfield JL, Eikelboom JW, Bosch J, Maggioni AP, Cheng RK et al. Rivaroxaban With or Without Aspirin in Patients With Heart Failure and Chronic Coronary or Peripheral Artery Disease: The COMPASS Trial. Circulation. 2019;140(7):529–37. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.119.039609

35. Sharma M, Hart RG, Connolly SJ, Bosch J, Shestakovska O, Ng KKH et al. Stroke Outcomes in the COMPASS Trial. Circulation. 2019;139(9):1134–45. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.035864

36. Spronk HMH, de Jong AM, Crijns HJ, Schotten U, Van Gelder IC, ten Cate H. Pleiotropic effects of factor Xa and thrombin: what to expect from novel anticoagulants. Cardiovascular Research. 2014;101(3):344–51. DOI: 10.1093/cvr/cvt343

37. Eikelboom JW, Quinlan DJ, Mehta SR, Turpie AG, Menown IB, Yusuf S. Unfractionated and Low-Molecular-Weight Heparin as Adjuncts to Thrombolysis in Aspirin-Treated Patients With ST-Elevation Acute Myocardial Infarction: A Meta-Analysis of the Randomized Trials. Circulation. 2005;112(25):3855–67. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.105.573550