2018

150 руб.

Возможные генетические предикторы развития сердечно-сосудистых осложнений после коронарного шунтирования

Гринштейн Ю. И.1, Косинова А. А.1, Гринштейн И. Ю.1, Субботина Т. Н.2, Савченко А. А.3
1 ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России, Красноярск
2 ФГАОУ ВО «Сибирский федеральный университет», Красноярск
3 ФГБНУ ФИЦ «Красноярский научный центр СО РАН обособленное подразделение «НИИ медицинских проблем Севера», Красноярск

Ключевые слова: коронарное шунтирование, сердечно-сосудистые осложнения, генетические предикторы

DOI: 10.18087/cardio.2018.7.10148

Цель исследования. Изучить ассоциацию полиморфизмов генов тромбоцитарных рецепторов и цитохрома Р450 (rs2046934, rs1126643, rs5918, rs6065, rs4244285; rs4986893) с сердечно-сосудистыми осложнениями (ССО) у пациентов после коронарного шунтирования (КШ). Материалы и методы. В исследование были включены 130 пациентов со стабильной стенокардией II–IV функционального класса. За 5 сут до КШ отменялись антитромбоцитарные препараты. После КШ 69 пациентов получали ацетилсалициловую кислоту – АСК (в дозе 100 мг, кишечнорастворимая форма), 61 – двухкомпонентную антитромбоцитарную терапию (100 мг кишечнорастворимой формы АСК + 75 мг клопидогрела). Средний период наблюдения составил 10,9±5,2 мес. Первичной конечной точкой являлись инфаркт миокарда (ИМ), острое нарушение мозгового кровообращения, смерть от всех причин. Контрольную группу составили 185 доноров. Оценена агрегация тромбоцитов (АТ) c АДФ (5 мкМ) и арахидоновой кислотой (1 мМ) на оптическом агрегометре. Образцы ДНК пациентов проанализированы в целях выявления следующих полиморфизмов: H1/H2 (rs2046934) – у 100 человек; 807С>T (rs1126643) – у 94; 176T>C (rs5918) – у 91; Thr145Met (rs6065) – 114; 681G>A (СYP2C19*2, rs4244285) – у 84; 636G>A (СYP2C19*3, rs4986893) – у 84. Результаты. Распространенность генетических вариантов полиморфизмов rs5918, rs6065, rs4244285, rs4986893, rs2046934 у пациентов и доноров статистически значимо не различалась. У доноров чаще встречался аллель T гена ITGA2: 67,2 % против 51,7 % (р=0,021). При сравнении уровня АТ до и после КШ в группах пациентов с генотипом СС и общей группой пациентов с генотипами СТ и ТТ различий не выявлено. Носители редкого аллеля гена ITGB3 на 1–3‑и сутки после КШ имели более высокие показатели АТ с арахидоновой кислотой. Амплитуда агрегации у носителей редкого аллеля С составила 27,5 % против 12,7 % в группе пациентов с генотипом ТТ (p<0,05). При анализе функциональной активности тромбоцитов в группах с наличием минорного аллеля по всем остальным анализируемым полиморфизмам по сравнению с соответствующими значениями в группах, несущих распространенный аллель в гомозиготном варианте, статистически значимых различий не выявлено. За период наблюдения зарегистрировано 12 ССО: 6 случаев острого ИМ, 3 – острого нарушения мозгового кровообращения, 3 летальных исхода. У пациентов при наличии комбинации минорных аллелей генов ITGB3+СYP2C19*2 или СYP2C19*2+ITGA2, а также редкой аллели гена СYP2C19*2 ССО встречались чаще, чем у лиц с другими генетическими комбинациями (относительный риск 4 при 95 % доверительном интервале от 2,19 до 7,29; р=0,008). Заключение. Наличие комбинации минорных аллелей генов ITGB3+СYP2C19*2 или СYP2C19*2+ITGA2, а также редкого аллеля гена СYP2C19*2 является возможным предиктором ССО у пациентов после КШ.
  1. Geisler T., Schaeffeler E., Gawaz M., Schwab M. Genetic variation of platelet function and pharmacology: An update of current knowledge. Thrombosis and Haemostasis 2013;110 (5):876–887. DOI:10.1160/TH13‑02‑0145.
  2. Jones C. I., Bray S., Garner S. F. et al. Bloodomics Consortium. A functional genomics approach reveals novel quantitative trait loci associated with platelet signaling pathways. Blood 2009;114(7):1405–1416. DOI:10.1182/blood-2009‑02‑202614
  3. Zateischikov D., Minushkina L., Chumakova O. et al. Genetic researchers in cardiology: unfavourable outcome prognosiing and the problem of personified treatment. Cremlevskaya medicina. Clinical vestnik 2014;1:84–91. Russian (Затейщиков Д. А., Минушкина Л. О., Чумакова О. С. и др. Кремлевская медицина. Клинический вестник 2014;1:84–91.)
  4. Quinn M. J., Topol E. J. Common variations in platelet glycoproteins: pharmacogenomic implications. Pharmacogenomics 2001;2(4):341–352. DOI: 10.1517/14622416.2.4.341
  5. Hoppmann P., Koch W., Laugwitz K. L., Kastrati A. Genetic risk of restenosis after percutaneous coronary interventions in the era of drug-eluting stents. Coronary Artery Disease 2014;25 (8):658–664. DOI: 10.1097/MCA.0000000000000149
  6. Liu H., Wang Y., Zheng J. et al. Platelet glycoprotein gene Ia C807T, HPA-3, and Ib VNTR polymorphisms are associated with increased ischemic stroke risk: Evidence from a comprehensive meta-analysis. International J Stroke 2017;12 (1):46–70. DOI: 10.1161/ATVBAHA.110.218131
  7. Grinshtein Y. I., Savchenko A. A., Filonenko I. V., Savchenko E. A. Zilt versus aspirin in patients with coronary atherosclerosis after coronary artery bypass surgery. Key findings ZEUS: efficacy, mechanism of resistance to acetylsalicylic acid, the immediate and long-term clinical results. Cardiovascular therapy and prevention 2009;8 (8):36–43. Russian (Гринштейн Ю. И., Савченко А. А., Филоненко И. В., Савченко Е. А. Зилт в сравнении с ацетилсалициловой кислотой у пациентов с атеросклерозом коронарных артерий после аортокоронарного шунтирования. Основные результаты исследования ЗЕВС: эффективность препаратов, механизм резистентности к ацетилсалициловой кислоте, ближайшие и отдаленные клинические результаты.
    Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2009;8 (8):36–43).
  8. Schneider D. J., Chava S. Factors influencing platelet reactivity in patients undergoing coronary artery bypass surgery. Coronary Artery Disease 2016;27 (3):185–190. doi: 10.1097/MCA.0000000000000340.
  9. Grinshtein Y. I., Kosinova A. A., Grinshtein I. Y. et al. Clinical and laboratory features of resistant to acetylsalicylic acid patients with coronary heart disease in the perioperative period of coronary artery bypass grafting: results of an open prospective study. Rational Pharmacotherapy in Cardiology 2016;12 (3):264–270. Russian (Гринштейн Ю. И., Косинова А. А., Гринштейн И. Ю. и др. Клинико-лабораторные особенности пациентов с ишемической болезнью сердца в периоперационном периоде коронарного шунтирования, резистентных к ацетилсалициловой кислоте: результаты открытого проспективного исследования. Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2016;12 (3):264–270).
  10. Gaikovitch E. A., Cascorbi I., Mrozikiewicz P. M. et al. Polymorphisms of drug-metabolizing enzymes CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP1A1, NAT2 and of P-glycoprotein in a Russian population. European J Clinical Pharmacology 2003;59 (4):303–312. DOI: 10.1007/s00228‑003‑0606‑2.
  11. Komarov A. L., Panchenko E. P., Donnikov A. E. et al. Factors that determine the clopidogrel clinical efficacy and prognosis in patients with stable coronary heart disease. Cardiologiya 2011;51 (2):8–18. Russian (Комаров А. Л., Панченко Е. П., Донников А. Е. и др. Факторы, определяющие клиническую эффективность клопидогрела и прогноз у больных стабильной формой ишемической болезни сердца. Кардиология 2011;51 (2):8–18).
  12. Lewandowski K., Swierczynska A., Kwasnikowski P. et al. The prevalence of C807T mutation of glycoprotein Ia gene among young male survivors of myocardial infarction: a relation with coronary angiography results. Kardiologia polska 2005;63 (2):107‑discussion114.
  13. Zhang Q., Jin Y. Q., Shi D. M. et al. Glycoprotein Ia C807T: Polymorphisms and Their Association with Platelet Function in Patients with the Acute Coronary Syndrome. Cardiology 2015;132 (4):213–220. DOI: 10.1159/000435906.
  14. Wu G., Xi Y., Yao L. et al. Genetic polymorphism of ITGA2 C807T can increase the risk of ischemic stroke. International J Neuroscience 2014;124 (11):841–851. doi: 10.3109/00207454.2013.879718.
  15. Dodson P. M., Haynes J., Starczynski J. et al. The platelet glycoprotein Ia / IIa gene polymorphism C807T / G873A: a novel risk factor for retinal vein occlusion. J Eye Sience 2003;17 (6):772–777. DOI: 10.1038/sj.eye.6700452.
  16. Gerger A., Hofmann G., Langsenlehner U. et al. Integrin alpha-2 and beta-3 gene polymorphisms and colorectal cancer risk. International J Colorectal Disease 2009;24 (2):159–163. DOI: 10.1007/s00384‑008‑0587‑9
  17. Motovska Z., Kvasnicka J., Widimsky P. et al. Platelet glycoprotein GP VI 13254C allele is an independent risk factor of premature myocardial infarction. Thrombosis Research 2010;125 (2):E61–E64. DOI: 10.1016/j.thromres.2009.09.002
  18. Ye Z., Liu E. H., Higgins J. P. et al. Seven haemostatic gene polymorphisms in coronary disease: meta-analysis of 66 155 cases and 91 307 controls. Lancet 2006;367 (9511):651–658. DOI.org / 10.1016/S0140–6736(06)68263–9
  19. Dropinski J., Musial J., Sanak M. et al. Antithrombotic effects of aspirin based on PLA1 / A2 glycoprotein Illa polymorphism in patients with coronary artery disease. Thrombosis Research 2007;119 (3):301–303. DOI: 10.1016/j.thromres.2006.03.005
  20. Lim E., Carballo S., Cornelissen J. et al. Dose-related efficacy of aspirin after coronary surgery in patients with Pl (A2) polymorphism (NCT00262275). Ann Thoracic Surgery 2007;83 (1):134–139. DOI: 10.1016/j.athoracsur.2006.08.002
  21. Morawski W., Sanak M., Cisowski M. et al. Prediction of the excessive perioperative bleeding in patients undergoing coronary artery bypass grafting: Role of aspirin and platelet glycoprotein IIIa polymorphism. J Thoracic Cardiovascular Surgery 2005;130 (3):791–796. DOI: 10.1016/j.jtcvs.2005.02.041
  22. Abderrazek F., Chakroun T., Addad F. et al. The GPIIIa PlA polymorphism and the platelet hyperactivity in Tunisian patients with stable coronary artery disease treated with aspirin. Thrombosis Research 2010;125 (6):E265–E268. DOI: 10.1016/j.thromres.2010.01.011
  23. Kucharska-Newton A. M., Monda K. L., Campbell S. et al. Association of the platelet GPIIb / IIIa polymorphism with atherosclerotic plaque morphology The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Atherosclerosis 2011;216 (1):151–156. DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2011.01.038
  24. Mirzaev K. B., Sychev D. A., Andreev D. A. Ethnic differences of the CYP2C19 gene polymorphism associated with the volation of the response to clopidogrel in the Russian Federation. Molecular medicine 2014;1:13–21. Russian (Мирзаев К. Б., Сычев Д. А., Андреев Д. А. Этнические особенности в Российской Федерации полиморфизма гена CYP2C19, ассоциированного с нарушением ответа на клопидогрел. Молекулярная медицина 2014;1:13–21).
  25. Sibbing D., Stegherr J., Latz W. et al. Cytochrome P450 2C19 lossof-function polymorphism and stent thrombosis following percutaneous coronary intervention. European Heart J 2009;30 (8):916–922. DOI: 10.1093/eurheartj/ehp041
  26. Varenhorst C., James S., Erlinge D. et al. Genetic variation of CYP2C19 affects both pharmacokinetic and pharmacodynamic responses to clopidogrel but not prasugrel in aspirin-treated patients with coronary artery disease. European Heart J 2009;30(14):1744–1752. DOI: 10.1093/eurheartj/ehp157
  27. Liang Z. Y., Han Y. L., Zhang X. L. et al. The impact of gene polymorphism and high on-treatment platelet reactivity on clinical follow-up: outcomes in patients with acute coronary syndrome after drug-eluting stent implantation. Euro Intervention 2013;9(3):316–327 doi: 10.4244/EIJV9I3A53
  28. Wang Y., Zhao X., Lin J. et al. Association Between CYP2C19 Loss-of-Function Allele Status and Efficacy of Clopidogrel for Risk Reduction Among Patients With Minor Stroke or Transient Ischemic Attack. JAMA 2016;316 (1):70–78 DOI: 10.1001/jama.2016.8662
  29. Mega J. L., Close S. L., Wiviott S. D. et al. Cytochrome P-450 Polymorphisms and Response to Clopidogrel. New England J Medicine 2009;360 (4):354–362. DOI: 10.1056/NEJMoa0809171
  30. Wallentin L., James S., Storey R. F. et al. Effect of CYP2C19 and ABCB1 single nucleotide polymorphisms on outcomes of treatment with ticagrelor versus clopidogrel for acute coronary syndromes: a genetic substudy of the PLATO trial. Lancet 2010;376(9749):1320–1328. DOI: 10.1016/S0140–6736(10)61274–3
  31. Holmes M. V., Perel P., Shah T. et al. CYP2C19 Genotype, Clopidogrel Metabolism, Platelet Function, and Cardiovascular Events A Systematic Review and Meta-analysis. J American Medical Association 2011;306(24):2704–2714. DOI: 10.1001/jama.2011.1880.
  32. Paré G., Mehta S. R., Yusuf S. et al. Effects of CYP2C19 Genotype on Outcomes of Clopidogrel Treatment. New England J Medicine 2010;363 (18):1704–1714. DOI: 10.1056/NEJMoa1008410.
Гринштейн Ю. И., Косинова А. А., Гринштейн И. Ю., Субботина Т. Н., Савченко А. А. Возможные генетические предикторы развития сердечно-сосудистых осложнений после коронарного шунтирования. Кардиология. 2018;58(7):77–84.

Для доступа к данному материалу пожалуйста авторизуйтесь или зарегистрируйтесь

Зарегистрируйтесь Авторизуйтесь
Ru En